利福平_杀灭结核分枝杆菌药_抗结核菌药_抗微生物感染药物

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利福平

英文名称

Rifampin

其他名称

甲哌利福霉素、力复平、RIFAMPIN、RFP

基本药物

基药(片剂：0.15g，胶囊：0.15g、0.3g；滴眼剂：10ml:5mg、10ml:10mg)

医保类别

医保(甲)

医保备注

2023版，口服常释剂型（包括利福平和利福平Ⅱ）、注射剂和滴眼剂

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药、肠道外给药

妊娠期用药安全分级

性状

为鲜红或暗红色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其1％水混悬液的pH为4～6.5。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。

贮存条件

密封、在干燥阴暗处保存。

适应证

⑴本品与其他抗结核药联合应用于结核病的初始与复治，包括结核性脑膜炎。亦适用于无症状脑膜炎球菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟球菌；利福平不适用于脑膜炎奈瑟球菌感染治疗；局部外用与治疗敏感微生物所致的眼部感染，如沙眼、结核性眼病及某些病毒性眼病。
⑵用于肺炎链球菌脑膜炎（美国FDA未批准利福平用于细菌性脑膜炎，肺炎链球菌；美国传染病学会制定的细菌性脑膜炎治疗指南提出，可用利福平联合三代头孢菌素和(或)万古霉素治疗对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。一般只有当应用其他抗菌药临床效果不好且致病菌对利福平敏感时，才联合利福平）。

药理作用

　　⑴药效学：本品为半合成广谱杀菌抗结核药，与依赖于DNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程。
　　⑵药动学：口服吸收良好，ｔmax为1.5～4小时，成人一次口服600mg后Ｃmax可达7～9mg/L，6个月至5岁小儿一次口服10mg/kg，Ｃmax为11mg/L；成人于30分钟内静滴600mg后Ｃmax可达17.5mg/L。小儿（3个月至12岁）于30分钟内静滴300mg/m²，Ｃmax可达26mg/L。吸收后可分布至全身大部分组织和体液中，包括脑脊液，当脑膜有炎症时脑脊液内药物浓度增加；在唾液中亦可达有效治疗浓度；本品可穿过胎盘，进入胎儿血液循环。利福平为脂溶性，故易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌和分枝杆菌。分布容积为1.6L/kg。血浆蛋白结合率为80％～91％。进食后服药可使达峰时间延迟和峰浓度减低，ｔ_1/2为3～5小时，多次给药后缩短为2～3小时。本品在肝内可被自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，成为具有抗菌活性的代谢物25-去乙酰利福平，水解后形成无活性的代谢物由尿排出。本品主要经胆汁从肠道排泄，有肝肠循环，但其去乙酰活性代谢物则无肝肠循环。60％～65％的给药量经粪便排出，6％～15％的药物以原形、15％为活性代谢物经尿排出；7％则以无活性的3-甲酰衍生物排出。亦可经乳汁分泌。肾功能减退的患者中本品无积聚；由于自身诱导微粒体氧化酶的作用，在服用利福平的6～10天后消除增加；用高剂量后由于胆道排泄达到饱和，本品的排泄可能延缓。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。

不良反应

⑴发生率较少但应引起注意的症状有：为U行、呼吸困难、头晕、发热、头痛、肌肉骨骼疼痛、寒战（流感样综合征），采用间歇疗法者易发生，也可产生急性溶血症状或肾衰竭，目前认为产生的机制是免疫反应所致，因此本品的间歇使用时应密切监测不良反应的发生。发生率极少的有尿液混浊或血尿、尿量或排尿次数显著减少（间质性肾炎）、食欲减退、恶心呕吐、异常乏力或软弱（肝炎前驱症状）、咽痛、异常青肿或出血（血液恶液质）、眼睛或皮肤黄染（肝炎）。
⑵不良反应持续存在需引起注意者有：腹泻，尿、唾液、粪便、痰、汗液及泪液呈橘红或红棕色，胃部痉挛。发生率极少者有瘙痒、发红或皮疹（过敏反应）、口舌疼痛（真菌生长）。
⑶本品滴眼可发生轻度刺激症状。

肝损伤

⑴肝毒性： 利福平引致肝损伤的情况比较罕见，但有据可查。10%至20%接受利福平长期治疗的患者血清转氨酶轻微暂时性升高，但一般无需调整剂量或停药。利福平对血清胆红素水平具有不寻常的矛盾作用。多数患者在利福平治疗初始几天血清胆红素水平（总和非直接胆红素）升高，此后通常降低，恢复至基线水平。虽然利福平治疗可能导致开始治疗前几周直接胆红素和总胆红素水平明显升高，但无肝损伤迹象。这一迹象常见于明显潜在肝病（如肝硬化）患者和慢性特发性黄疸患者或者说是体内负责将肝细胞结合胆红素运送至胆小管的肝小管蛋白（ABC C2或MRP2）发生突变的人群。
利福平也极少与伴有明显的临床症状和黄胆的肝损伤病例有关（包括重度，甚至致死）。由于利福平通常与异烟肼和/或吡嗪酰胺合用，而这两种药物为已知肝毒性药物，因此难以将相关急性肝损伤归于单个药剂，但部分证据表明混合药剂比单个药剂引致肝损伤的可能性更高。一般来说，利福平引致的肝损伤发病期为1至6周内（潜伏期特点有助于将利福平肝损伤与潜伏期较长的异烟肼肝损伤相区别），但已有潜伏期更长的病例报告。发病期血清酶升高通常为肝细胞损伤引致，但也可能为胆汁淤积型肝损伤和混合型肝损伤（与异烟肼相反）。利福平引起的肝损伤肝外症状包括发热、皮疹、关节痛、面部水肿和嗜酸性粒细胞增多，这些副作用并不常见，自身抗体形成也不常见。
⑵损伤机制： 利福平引致肝毒性的机制目前不明，但其大部分经肝脏代谢，可诱导CYP 3A4和ABC C2(MRP2)等多种肝酶。因此，肝损伤原因极可能是特异代谢产物，其可能直接产生毒性或诱导免疫反应。极少数患者接受利福平治疗后直接和总血红素水平升高也许是因为肝细胞血红葡糖酸苷主要运送介质MRP2(ABC C2)的基因缺陷（似 Dubin-Johnson syndrome）引致。已有肝病和肝硬化的患者在接受利福平治疗时特别易出现黄疸。
⑶肝损星级：★★★★

禁忌症

对本品或利福霉素过敏者，严重肝功能不全，胆道阻塞者，3个月以内孕妇禁用。

注意事项

⑴本品可透过胎盘，属妊娠用药Ｃ类，虽然在人类未证实对胎儿的有害作用，孕妇用药应充分权衡利弊，目前认为患有结核病的孕妇认可接受包括本品在内的抗结核药联合治疗，此外，应对新生儿密切观察不良反应的出现。未进行本品在５岁以下小儿中应用的研究。
⑵本品可由乳汁分泌，虽然在人类未证实有问题，但哺乳期妇女用药应充分权衡利弊后决定是否用药。
⑶对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coombs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B12浓度测定结果；可使磺溴肽钠试验潴留，因此磺溴酞钠试验应在每日服用利福平之前进行，以免出现假阳性结果。利福平可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果，因服用利福平后可使尿液呈橘红色或红棕色。服用利福平可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。
⑷酒精中毒。肝功能损害者慎用。
⑸利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。

药物相互作用

⑴服用利福平时每日饮酒可导致利福平性肝毒性发生率增加，并增加利福平的代谢，需调整剂量，并密切观察。
⑵肾上腺皮质激素（糖皮质激素、盐皮质激素）、抗凝药、氨茶碱、茶碱、氯霉素、氯贝丁酯、环孢素、维拉帕米、妥卡尼、普罗帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降糖药、促皮质素、氨苯砜、洋地黄毒苷、并吡胺、奎尼丁等与利福平合用时，由于后者诱导肝微粒体酶活性，可使上述药物的药效降低，因此除地高辛和氨苯砜外，在用利福平前和疗程中上述药物需调整剂量。本品与香豆素或茚满二酮衍生物合用时应每日或定期测定凝血酶原时间，据以调整剂量。
⑶对氨基水杨酸盐可影响利福平的吸收，导致利福平血药浓度减低；合用时，两药之间至少间隔6小时。
⑷利福平可促进雌激素的代谢或减少其肝肠循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经间期出血和计划外妊娠，因此育龄妇女患者服用利福平时，应改用其他避孕方法。
⑸利福平可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪、环磷酰胺的代谢，烷化代谢物的形成，促使白细胞减低，因此需调整剂量。
⑹利福平与异烟肼或咪康唑（静脉）、酮康唑合用时可增加肝毒性发生的危险，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者。此外，利福平与咪康唑或酮康唑合用，可使后两者血药浓度降低，故本品不宜与咪唑类合用。
⑺利福平与地西泮合用可增加后者的消除，使血药浓度减低，故需调整剂量。
⑻利福平与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。
⑼利福平可增加左旋甲状腺素在肝脏的降解，因此两者合用时后者剂量应在增加。利福平亦可增加美沙酮、美西律在肝中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度降低，合用时后两者需调整剂量。利福平可增加苯妥英钠在肝中的代谢，故二者合用时应测定苯妥英钠血药浓度并调整剂量。氯苯酚嗪可减少利福平的吸收，延迟其达峰时间并延长其半衰期。
⑽丙磺舒可与利福平竞争被肝细胞的摄入，使利福平血药浓度增高并产生不良反应。但该作用不稳定，故不宜合用。
⑾奈玛特韦/利托那韦组合包装：利福平可能导致奈玛特韦/利托那韦的血药浓度大幅下降，从而可能显著降低奈玛特韦/利托那韦的治疗效果。禁止合用。

用药交代

⑴不要随意停药，如要停药请咨询药师或医师；
⑵可能引起尿液变红色，是该药物正常现象；
⑶餐前半小时～1小时服用；
⑷避光保存；
⑸用药期间小便颜色变为粉红色或红色是由药物代谢的产物所引起，若没有伴随疼痛等不适，属于正常现象，不必担心。
⑹禁止与奈玛特韦/利托那韦片（组合包装）合用。

给药说明

⑴利福平应于空腹时（餐前1小时或餐后2小时）用水送服，以保证最佳吸收。如出现胃肠道刺激症状则可在进食后服用。
⑵利福平单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌性耐药性，因此本品必须与其他抗结核药合用。利福平用于间歇性疗法时，最高剂量不宜超过0.6g。
⑶肝功能减退的患者需减少剂量，每日按体重不超过8mg/kg。
⑷肾功能减退者不需减量。此外，在肾小球滤过率减低或无尿患者中利福平的血药浓度无显著改变。发生急性肾衰竭时提示利福平有诱发过敏性间质性肾炎的可能。

用法与用量

　　⑴口服：①成人：抗结核治疗，与其他抗结核药合用，一日0.45～0.6g，空腹顿服，一日量不超过1.2g；②小儿1个月以上一日按体重10～20mg/kg，空腹顿服。一日量不超过0.6g。③老年人，一日按体重10mg/kg，空腹顿服。
　　脑膜炎球菌带菌者（无症状）：①成人5mg/kg，每12小时1次，连续2日；②小儿1个月以上每日10mg/kg，每12小时1次，连服4次。③老年人，一日按体重10mg/kg，空腹顿服。
　　肺炎链球菌脑膜炎：推荐剂量为成人600mg，qd。
　　⑵静脉滴注：用5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液500ml稀释本品后静脉滴注，建议滴注时间超过2～3小时。

剂型与规格

片剂	0.1g	0.15g^基药		XJ04AB甲0710	0%	哪儿有
胶囊剂	0.1g	0.15g^基药	0.3g^基药	XJ04AB甲0710	0%	哪儿有
注射液	0.3g 5ml			XJ04AB甲0710	0%	哪儿有
粉针剂	0.15g	0.45g	0.6g	XJ04AB甲0710	0%	暂无
滴眼液	10mg 10ml^基药	5mg 10ml^基药		XJ04AB甲0710	0%	哪儿有
乳膏剂	0.1g 10g					哪儿有

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