第一代头孢菌素是20世纪60年代初开始上市的。从抗菌性能上看，对第一代头孢菌素敏感的细菌主要有β-溶血性链球菌和其他链球菌，包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药）、葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β内酰胺酶的抵抗力较弱，因此革兰阴性菌对第一代头孢菌素较易耐药。第一代头孢菌素对吲哚性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫咪除外）等微生物无效。

　　第二代头孢菌素为1970年代中期开发。第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或稍低，而对革兰阴性菌的作用较为优异：①抗酶性能强：一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌常可有效；②抗菌谱广：第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。

　　第三代头孢菌素系1970年代中期至1980年代初开发。第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代，对革兰阴性菌的作用比第二代头孢菌素更为优越：①耐酶性能更强：对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效；②抗菌谱进一步扩大：第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代更加扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种药物的抗菌效能不尽相同）。对于粪链球菌，难辨梭状芽胞杆菌等无效。

　　第四代头孢菌素系1980年代中后期开发。第四代头孢菌素不仅对革兰阴性菌有强大的抗菌活性，而且对金葡菌等革兰阳性球菌较第三代菌素为强；对AmpC酶的稳定性优于第三代头孢菌素，因产AmpC酶而对第三代头孢菌素耐药的肠杆菌属、柠檬酸菌属、普罗菲登菌素、摩根菌属及沙雷菌属仍对第四代头孢菌素敏感；对铜绿假单胞菌的活性与头孢他啶相仿或略差。

　　第五代头孢菌素系2000年代中后期开发。第五代头孢菌素不仅有与第四代头孢菌素相同的抗菌活性，而且对革兰阳性菌有着更广的抗菌谱和抗菌活性（包括MRSA）；第五代头孢优于第四代头孢还有对铜绿假单胞菌（PA）以及厌氧菌敏感；第五代头孢对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）及金属β-内酰胺酶（MBLs）的稳定性增强。