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　　胚胎药物敏感的 3 个阶段

　　药物致畸除药物本身及孕妇体内代谢的特点外，还与胚胎发育有关，人胚胎发育的致畸敏感期，主要分 3 个时期。

　　1.  全或无时期（受精后 2 周内，末次月经第 14～28 天）

　　受精后 1 周内，此时受精卵还在输卵管腔中；受精后 8～14 天，受精卵刚种植于内膜，胚层尚未分化或分化程度不高，以细胞分裂为主，极易受到药物的损伤。

　　如果受损严重，可造成胚胎死亡而发生极早期流产，是「全」；如果受损不严重，则可完全修复损伤并继续发育而不产生后遗问题，即所谓「无」。

　　2.  敏感期（受孕后 3～8 周，末次月经的第 29～70 天）

　　此时各器官高度分化、迅速发育，细胞快速分化增殖，易受到干扰与抑制，因此对药物的敏感性极高，是药物暴露致胎儿畸形的主要时期。用药不当可能导致流产、先天畸形或永久缺陷。

　　器官开始发育至初步形成有一定时间范围, 因此药物暴露时间不同可能会出现不同的畸形。如神经组织致畸敏感期为受精后 15～25 天；心脏为 20～40 天；眼为 24～39 天；肢体为 24～46 天；而外生殖器在 36～55 天。

　　3.  低敏感期（受孕后 9～38 周，末次月经第 71～280 天）

　　此阶段大多数系统和器官分化已接近完成，以生长和功能发育为主，对药物敏感性降低，相对安全。

　　需要注意的是，神经系统、生殖系统及牙齿仍在发育, 神经系统的分化持续到胎儿成熟, 乃至新生儿时期，所以仍有胎儿畸形的可能。

　　如何评估受孕的胎儿到底能不能要，需要搞清楚以下几个问题。

　　1.  什么时候开始用药？

　　2.  用药几天？

　　3.  平素月经是否规律？

　　4.  末次月经时间。

　　案例说明：某妇女平素月经规律，5～7/28～30 天。7 月 1 日的末次月经，6 号完全干净。21 号开始服用乳酸左氧氟沙星胶囊，1 次 1 粒（0.1 g），1 天 2 次，连续服用 3 天（23 号结束）。

　　用药时间在末次月经的 21～23 天，遵循全或无的原则，药物致畸的可能性小，可以继续妊娠。 

　　本例中妇女在「全或无」期间，因此判断可以继续妊娠，但如果用药跨过了「全或无」时期该怎么办？ 

　　假设 是 7 月 29 日～31 日服用（末次月经 29～31 天），左氧氟沙星胶囊血消除半衰期为 6 小时，一般经过 5 个半衰期（30 小时）体内药物基本消除（约 97%）。末次月经的 31 天加上药物清除的 1 天又 6 小时是 32 天又 6 小时，那么就是在高致畸期用药。 

　　此时距离四肢骨骼发育时间（末次月经的 38～60 天）还有 5 天左右，骨骼尚未开始发育，也可以继续妊娠，但已不建议保胎。 

　　特殊用药需牢记

　　一般根据药物 FDA 分级、药物说明书（里面除孕妇使用禁忌还有药物半衰期等信息）、月经情况，以及胚胎组织器官的发育时间来计算药物致畸可能性。

　　但在进行用药咨询时，还应注意一些特殊的药物。

　　1.  利巴韦林、异维 A 酸有严重的致畸作用，至少避孕 3 个月。

　　2.  麻疹疫苗是减毒疫苗，有一定毒性，也需要避孕 3 个月。

　　3.  乙醇, 对胎儿的危害特别是神经系统, 贯穿妊娠整个阶段。

　　4.  吲哚美辛妊娠前 3 个月属于 B 类用药，但妊娠后 3 个月可导致胎儿动脉导管闭锁，引起持续性的肺动脉高压，属 D 类禁用药。

　　5.  维生素（A、B、C、D）属于 A 类用药，但大剂量的维生素也可能引起畸形、智力障碍等，要适可而止。

　　妊娠本就是一个复杂的过程，即使正常的妊娠，在分娩时也可能出现一定比例的出生缺陷。一部分孕妇视妊娠期用药为洪水猛兽，极端者甚至拒绝治疗，以至于延误病情。出于紧张的医患关系，一部分医生在有风险时也会劝告孕妇选择人工流产, 这不仅使孕妇接受了不必要的手术, 也给患者生育埋下了隐患。

　　在妊娠用药管理上，临床医生和药师应该紧密合作，虽不能保证绝对的出生安全，但从专业角度向患者提出合适的建议是应该且负责任的行为。

参考文献

[1] 杨勇, 陈诚, 刘心霞. 妊娠期药物在母体和胎儿的药动学特点与用药安全 [J]. 医药导报,2017,36(09):951-955.

[2] 郭艳杰, 尚丽新. 妊娠期合理用药 [J]. 人民军医,2016,59(04):414-416；418.

[3] 虞燕霞, 邵明鸣, 陈久艳, 尚尔宁. 妊娠期妇女用药咨询解析及安全用药 3A 法则的建立 [J]. 中国医院药学杂志,2018,38(07):774-776.

[4] 戴钟英. 妊娠期用药的基本原则 [J]. 实用妇产科杂志,2007(10):581-582.

[5] 戴钟英. 妊娠期用药 FDA 五级分类法 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2004(06):60-61.

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