尼拉帕利_聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制药_生物靶向抗肿瘤药_抗肿瘤药物

其他名称

尼拉帕尼、则乐、Zejula

英文名称

Niraparib

基本药物

非基药

医保类别

医保(乙)

医保备注

2023版，协议期谈判药品，限：1.晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；2.铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。协议期：2024年1月1日至2025年12月31日

处方或非处方药

处方药

性状

本品为硬胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末。

贮存条件

密封，在25C以下保存。

适应证

用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

药理作用

⑴药学会：尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)PARP-1和PARP-2的抑制剂。PARP在DNA修复中起作用。体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺陷(突变或野生型)的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。
⑵药动学：尼拉帕利300mg单次给药后，平均血浆峰浓度(C)为804(+403)ng/mL，在30mg(批准推荐剂量的0.1倍)至400mg(批准推荐剂量的13倍)的日剂量范围内，尼拉帕利全身暴露(C和AUC)水平的升高与剂量成正比。对于30mg至400mg的剂量范围，每天一次给药连续21天后尼拉帕利暴露的蓄积比约为2倍。①吸收：尼拉帕利的生物利用度约为73％。尼拉帕利口服给药后，在3小时内达血浆峰浓度CGas高脂膳食(800-1,000卡，膳食中约50％的总热量来源于脂肪)未显著影响尼拉帕利的药代动力学。②分布：尼拉帕利与人类血浆蛋白的结合率为830％。平均(±SD)表观分布容积(Vd/F)为1220(±1114)L。在一项群体药代动力学分析中，尼拉帕利在癌症患者中的Vd/F为1074L。③清除：尼拉帕利日剂量300mg多次给药后，平均半衰期(t1/2)为36小时。在一项群体药代动力学分析中，癌症患者中尼拉帕利的表观总清除率(CLF)为16.2L/h。④代谢：尼拉帕利主要通过羧酸酯酶(CEs)代谢，形成其主要无活性代谢产物，这些代谢产物随后会发生葡糖苷酸化。⑤排泄：单次口服放射性标记的尼拉帕利300mg后，21天内尿液中回收到的给药剂量的平均百分比为47.5％(范围33.4％至60.2％)，粪便中为38.8％(范围28.3％至47.0％)。在6天内采集的合并样本中，尿液和粪便中回收到的原型尼拉帕利分别占给药剂量的11％和19％。

不良反应

在试验1(NOVA)中，已在367例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中研究则乐单药治疗(300mg每天一一次)的性。试验1中不良反应导致69％的患者减量或暂停用药，其中频率的是血小板减少症(41％)和贫血(20％)。试验1中因不良反应导致的停药率为15％。这些患者接受则乐治疗的中位暴露期为250天。

禁忌症

对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应。

注意事项

1.鉴于已有发生血液学不良反应(血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症)的报告。如果患者发生的重度持续性血液学毒性反应(包括全血细胞减少症)，包括暂停用药后28天内未好转，应停用。
2.鉴于已有患者可能出现高血压，包括高血压危象。因此开始服药的年内每月监测一次血压，在此之后，治疗期间应定期监测血压，如患者高血压危象病例或降压治疗无法充分控制的高血压，则应停用。
3.妊娠/避孕：处于妊娠期或不愿意在治疗期间以及接受次给药后1个月内采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不应使用则乐。对于有生育能力的女性在接受则乐治疗之前应进行妊娠试验。
4.对驾驶和机械操作能力的影响：则乐对驾驶和机械操作能力具有中度影响。服用期间患者可能发生无力、疲乏和头晕。发生这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机械。
5.目前对于本品过量用药事件尚无特殊治疗，过量用药的症状尚未确如果发生过量用药，医护人员应采取对症支持治疗。

用药交代

本品无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，其没有BRCA变异限制，适用人群更为广泛。

给药说明

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生或药师的指导下使用。

用法用量

口服：推荐剂量为一次100mg，一日1次，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。可在进餐或空腹时服用。睡前给药可能会控制恶心。患者应在含铂化疗结束后的8周内开始则乐治疗。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。
剂量调整：
1.针对不良反应的剂量调整：通常情况下，建议首先暂停治疗(但暂停治疗应不超过28天)，至不良反应缓解，然后在相同剂量下重新开始治疗。如果再次发生不良反应，建议下调剂量。如果28天给药暂停后不良反应仍持续，建议停用则乐。!如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议停药。
2.基于不良反应进行剂量下调。建议剂量下调首先从每天3粒胶囊(300mg)减少至每天2粒胶囊(200mg)。如果需要进一步下调剂量，可第二次下调剂量，从每天2粒胶囊(200mg)减少至每天1粒胶囊(100mg)。容针对不良反应的推荐剂量调整在表1和表2中列出。
3.低体重患者：NOVA研究中，约25％的患者体重低于58kg,并且约有25％的患者体重大于77kg。低体重患者(78％)中3或4级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者(53％)。仅有13％的低体重患者在第3个疗程(28天为1个疗程)之后仍保持300mg剂量。对于体重低于58kg的患者，可考虑200mg的起始剂量。
特殊人群用药：
1.肝功能损害：对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量，目前尚无重度肝功能损害患者的数据，这些患者应慎用。
2.肾功能损害：对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。目前尚无接受血液透析治疗的重度肾功能损害或终晚期肾病患者的数据:这些患者应慎用。
3.儿童：尚未确定则乐在18岁以下儿童和青少年中的性和疗效。
4.老年人：对于老年患者(≥65岁)，无需调整剂量。年龄≥75岁的患者临床数据有限。

剂型规格

胶囊剂

100mg

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