硫唑嘌呤_非特异性免疫抑制药_免疫抑制剂_作用于免疫系统药物

其他名称

咪唑巯嘌呤、硝基咪唑嘌呤、氮杂硫代嘌呤、依木兰、义美仁、IMURAN、IMUREL、IMUREK、AZP

英文名称

Azathiopurine

基本药物

基药（片剂：50mg、100mg）

医保类别

医保(甲)

医保备注

2023版，限口服常释剂型

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药、肠道外给药

孕妇用药安全分级

性状

为淡黄色粉末或结晶性粉末；无臭；味略苦。在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在稀氨溶液中易溶。

贮存条件

干燥、密封，阴凉处保存。

适应证

适用于：
⑴器官移植时抑制排斥反应，如肾移植、心脏移植及肝移植；
⑵多系统的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、系统性血管炎、类风湿性关节炎、白塞综合征/自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、天疱疮及类天疱疮及重症肌无力（罕见病）等。
⑶用于炎症性肠病【美国FDA未批准；中华医学会消化病学会《临床诊疗指南·消化系统疾病分册》；中华医学会消化病学会《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》】。
⑷用于大动脉炎【美国FDA未批准；中华医学会风湿科学会《大动脉炎诊断及治疗指南》】。

药理作用

　　⑴药效学：本品是6-巯嘌呤的咪唑衍生物，进入人体后迅速分解为6-巯嘌呤和甲基消化咪唑。6-巯嘌呤可迅速通过细胞膜，并在细胞内转化为几种硫代嘌呤类似物，导致嘌呤合成障碍，进而抑制核酸的生物合成，及向脱氧核糖核酸（DNA）链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏，阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增殖。本品对Ｔ淋巴细胞的抑制作用较强。
　　⑵药动学：本品口服吸收良好，经同位素35Ｓ-硫唑嘌呤测定，血浆放射性达峰时间为1～2小时，ｔ_1/2为4～6小时。虽然此半衰期值并非本品的实测值，但也反映出本品和35Ｓ-结合代谢物的血浆消除情况。由于本品代谢广泛，许多代谢产物均有活性，故仅测本品的血药浓度几无参考价值。静脉注射硫唑嘌呤后，其平均血浆ｔ_1/2为6～28分钟，6-巯基嘌呤的平均血浆ｔ_1/2为38～114分钟。本品主要以6-硫脲酸从尿液排泄。在尿中同时还有少量1-甲基-4-硝基-5-硫代咪唑。仅有少量的硫唑嘌呤以原形经尿排泄。

不良反应

⑴过敏反应：偶见数种不同的过敏反应综合征，主要表现为全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战、皮疹、脉管炎、肌痛。关节痛、低血压及肝肾功能异常。
⑵骨髓抑制：最常见白细胞减少，有时有贫血或血小板减少，罕见粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血。此系统不良反应与用药剂量有相关性。
⑶增加感染的易感性：单独接受本品，或与糖皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用时患者对病毒、真菌和细菌等微生物感染的易感性增加。
⑷肝毒性：本品引起的肝损害发生率较高，有报道达71.4％。主要表现有转氨酶增高、黄疸、肝大、腹水、肝硬化及肝性脑病等。
⑸少数患者首次服用本品出现恶心和呕吐，产后服药可减轻此反应。
⑹其他：少见的有胰腺炎、脱发、粘膜溃疡、腹膜出血、视网膜出血和肺水肿等；与其他免疫抑制剂相似之处时发生淋巴瘤和其他肿瘤的危险性增加。

肝损伤

⑴肝毒性： 硫唑嘌呤可能导致多种类型的肝毒性反应，包括血清转氨酶轻微暂时性无症状升高，治疗第一年出现的急性胆汁淤积型肝损伤，伴有明显肝紫癜病的慢性肝损伤，肝静脉阻塞症和治疗1至5年内出现的肝脏结节状再生性增生。
硫唑嘌呤治疗（尤其大剂量给药）开始后的12周内血清转氨酶轻微升高。上述异常一般为自限型，良性且无临床症状，停止治疗可迅速消退，即便未调整剂量继续治疗，上述异常仍可迅速消失。硫唑嘌呤治疗过程中，药物的直接毒性效应引致丙氨酸转氨酶升高；有观点认为，丙氨酸转氨酶升高及骨髓中毒性与甲基巯嘌呤含量升高有关。甲基巯嘌呤是硫唑嘌呤某一代谢途径的产物。
硫唑嘌呤还可导致临床症状明显的急性肝损伤，一般为胆汁淤积型。这一并发症不常见但并非罕见，出现比例低于1/1000。硫唑嘌呤治疗可能引致急性胆汁淤积型肝损伤，症状一般在治疗开始后2至12个月内出现，多表现为疲劳和黄疸，并伴有血清酶升高（肝细胞受损和胆汁淤积混合型）。血清丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶升高一般轻中度反应。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多并不常见，未发现自身抗体。肝活检结果为肝内胆汁淤积、局灶性肝细胞坏死和轻微的炎症。肝损伤一般停药后即消失，但已有长期胆汁淤积的病例报道。部分患者出现胆管消失综合征，甚至死亡。这类肝毒性通常为特异性反应，伴有其他超敏反应（发烧、皮疹和结节性脉管炎），可能与硫唑嘌呤的硝基咪唑成分有关。
正如其他巯嘌呤类药物一样，硫唑嘌呤可导致慢性肝损伤。长期治疗可导致门静脉高压症和肝脏结节状再生性增生。硫唑嘌呤引致的慢性肝毒性一般症状为疲劳、门静脉高压症相关症状和体征，并伴有轻微肝酶异常和轻微黄疸，症状一般在硫唑嘌呤治疗开始后6个月至数年内出现。肝活检结果为肝脏结节性再生性增生、血窦不同程度扩张和中央静脉损伤。若继续硫唑嘌呤治疗，上述综合征可能恶化，出现肝功能衰竭，但治疗停止后症状即可改善。该综合症可能急性发病，伴随着腹痛和腹水。肝活检结果为肝窦扩张、中央淤血和肝窦内皮细胞损伤，属于静脉闭塞症，目前被称作肝窦阻塞综合征。通常情况下，即使患者出现高胆红素血症和其他肝功能不全和门静脉高压症状（血小板减少症），血清转氨酶和碱性磷酸酯水平升高幅度也非常小。⑵损伤机制： 硫唑嘌呤引致急性胆汁淤积型肝损伤的机制目前未知，但有可能是肝脏对硫唑嘌呤代谢副产物的免疫应答引致的。巯嘌呤也可能导致同类型肝损伤，但报告的病例较少。硫唑嘌呤大部分经肝脏代谢，生成6-巯基嘌呤，而后经三个不同的代谢通道，产生其他巯嘌呤类似物。患者若缺乏巯嘌呤甲基转移酶（或含量极少）介导上述代谢通道（影响约10%人群），因硫唑嘌呤治疗患上述并发症，尤其是骨髓抑制的可能性更高，但出现急性胆汁淤积或结节状增生的风险不高。长期硫唑嘌呤治疗后出现的肝脏结节状再生性增生的原因尚未确定，但可能是内皮细胞损伤，导致不同程度的肝静脉堵塞或血管损伤，而引致结节性转化。
⑶肝损星级：★★★

禁忌症

对本品过敏者禁用。对6-巯嘌呤（6-MP）过敏者也可能对本品过敏。

注意事项

⑴为监测本品对血液系统的以下，在患者治疗的前8周内应至少每周检查1次包括血小板在内的血常规，并根据病情及时调整药物。
⑵接受大剂量药物治疗，或有肝、肾功能异常的患者，在治疗的头3个月内，应每半月～1个月检查1次肝肾功能，如有变动应减少药品剂量或停用。
⑶有证据显示，使用本品的男女患者均可出现软舌体异常，但停药后可逐渐恢复。除极罕见的病例外，接受本品治疗的患者的下一代中，未观察到明显的身体异常的证据。
⑷接受本品治疗的各种疾病患者，用长波紫外线照射会产生协同的致畸作用。
⑸在慎重权衡利弊之前不应给妊娠期妇女使用本品。孕妇服用本品后，在胎儿血液和羊水中均可测出低浓度的硫唑嘌呤和其代谢产物。此外，部分妊娠期服用过本品的孕妇所产下的新生儿有白细胞及血小板减少。哺乳期妇女服用本品后，在乳汁中可测出6-巯嘌呤。
⑹有限的证据显示，服用本品对患有次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶缺乏综合征（累0奈综合征，Lesch-Nyhan syndrome）的患者不利，故应慎用本品。 ⑺老年患者宜采用推荐剂量的下限量，并注意观察血常规。
⑻本品过量的表现有：不明原因的感染、咽部溃疡、紫癜和出血等，多见于用药9～14天，多饮骨髓抑制所致，应立即停药；本品尚无有效的解毒药，洗胃、透析对用药过量患者的效果不能确定；对药物过量的患者，应针对所出现的不良反应迅速的进行相应处理。

药物相互作用

⑴硫唑嘌呤与别嘌醇、奥昔嘌醇合用能增加本品的疗效与毒性，故本品剂量应减至原剂量的1/4。
⑵硫唑嘌呤可增强去极化药物如琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，及减弱非去极化药物如筒箭毒碱的神经肌肉阻滞作用。
⑶硫唑嘌呤可减弱华法林的抗凝血作用。
⑷使用硫唑嘌呤时，尽量避免并用细胞生长抑制药和骨髓抑制药如青霉胺。个案报道指出本品与曲莫沙明，或与卡托普利合用可致血液系统异常。
⑸体外试验资料显示，氨基水杨酸衍生物（如柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪等）对硫嘌呤甲基转移酶有抑制作用，故患者正在使用硫唑嘌呤时应慎用上述药物。
⑹硫唑嘌呤的免疫抑制作用对或疫苗能够引起一种非特异的潜在性损害。因此，在接受本品治疗的患者在理论上是禁止使用活疫苗的。本品可能减弱无活性疫苗的作用。
⑺多柔比星可增强本品的肝毒性，合用亦可致多柔比星排泄延迟，从而造成严重的骨髓抑制。
⑻与氯喹合用时可加重骨髓毒性。
⑼与环孢素合用能减少环孢素的吸收，降低环孢素的疗效。
⑽与糖皮质激素合用治疗多发性肌炎、皮肌炎、韦氏肉芽肿病等时，能减少糖皮质激素的用量和不良反应，但继发感染的发生率亦增加。
⑾与泼尼松合用时可改善毛细血管功能，减轻免疫抑制药的不良反应，使慢性血小板减少性紫癜改善，但应注意易致消化道出血。

用药交代

餐后或与食物同服。

给药说明

用药期间如出现皮肤、黏膜出血，肤色发白，血细胞减少，肝或肾功能异常，以及过敏反应等，应即停药。

用法用量

口服：
⑴器官移植：首日剂量通常每日每公斤体重最大达5mg，维持剂量可调整至1~4mg；
⑵其它疾病：一般情况起始剂量为1~3mg/kg/d，治疗期间根据疗效、血液学耐受性调整剂量，如果3个月内病情无改善应停药，维持剂量从低于1mg/kg/d至3mg不等；
⑶成人或儿童移植：首日最高剂量为5mg/kg/d，口服或静脉注射；维持剂量从1~4mg/kg/d不等，依据临床反应和血液学检查；
⑷炎症性肠病。2mg/kg·d，至少应用3～6个月。
⑸用于难治性特发性血小板减少性紫癜：成人常用量按体重一日1～3mg/kg，一次或分次服用，有效后酌减。
⑹用于大动脉炎：口服，每日1~2mg/kg，qd/bid。
⑺儿童：通常起始剂量为1~3mg/kg/d，当有临床疗效时，应逐渐调整至最低有效剂量，如果3个月仍无疗效，应考虑停药；维持剂量可在1~3mg/kg/d范围内，儿童最大限制剂量为50mg，每日3次。

剂型规格

片剂

50mg^基药 100mg^基药

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