| 其他名称 | 来氟洛米、爱诺华、乐瓦、施尼平、ARAVA、HWA486、SUIOI | |||||||||
| 英文名称 | Leflunomide | |||||||||
| 基本药物 | 基药（片剂：5mg、10mg、20mg） | |||||||||
| 医保类别 | 医保(乙) | |||||||||
| 医保备注 | 2023版，限口服常释剂型 | |||||||||
| 处方或非处方药 | 处方药 | |||||||||
| 妊娠期用药方式 | 口服给药 | |||||||||
| 孕妇用药安全分级 | X | |||||||||
| 贮存条件 | 密闭避光，阴凉干燥处保存。 | |||||||||
| 适应证 | ⑴CDE适应症。适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。以及狼疮性肾炎。 ⑵超说明书适应症：①用于IgA肾病的治疗；②用于过敏性紫癜性肾炎的治疗；③用于狼疮性肾炎的治疗；④用于难治性肾病综合征的治疗；⑤用于原发性小血管肾损害的治疗。 ⑶用于成人斯蒂尔病【美国FDA未批准；中华医学会风湿病学分会《成人斯蒂尔病诊治指南》】。 ⑷其他：国外小样本报道来氟米特治疗韦格纳肉芽肿和银屑病关节炎。 |
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| 药理作用 | ⑴药效学：本品的活性代谢产物（A771726）在体内发挥免疫抑制及抗增殖作用，主要作用机制包括以下几个方面：①抑制嘧啶的合成途径。本品通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成，使活化的淋巴细胞停滞在细胞周期的Ｇ1/Ｓ期交界处。而正常细胞可通过旁路途径获得所需的嘧啶保持正常功能。在治疗浓度下，A771726对细胞的抑制作用是可逆的，不会引起细胞凋亡。A771726的抑制作用解除后，增生的细胞可以恢复正常。这种抑制作用可被外源性嘧啶所逆转；②抑制酪酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程，以及抑制Ｔ细胞的激活和增殖；③抑制NF-kB的活化及抑制NF-kB所调控的基因（如IL-1和TNF）的表达；而IL-1级TNF等对类风湿性关节炎的发生及发展具有重要影响。通过A771726抑制NF-kB进而作用于TNF则是本品治疗类风湿性关节炎的机制之一；④抑制Ｂ细胞增殖和抗体的产生。A771726可抑制淋巴细胞和非淋巴细胞的增殖，如Ｂ淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和成纤维细胞等，其中以Ｂ细胞最为敏感，从而减少抗体生成；⑤抑制细胞黏附因子的表达，阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走；⑥抑制金属蛋白酶的表达，减少骨关节破坏；⑦抗病毒特性。A771726通过干扰病毒颗粒的组装抑制巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-1的生长。 ⑵药动学：本品口服后在肠壁和肝脏内迅速转化为其主要活性代谢产物A771726，及许多微量代谢物。A771726抓哟分布至肝、肾和皮肤组织，脑组织中含量低。血浆蛋白结合率达99.3％，达峰时间为（0.558±0.506）天，ｔ1/2为（8.79±0.77）天。本品一日20mg连服30天，A771726血药浓度接近稳态。在临床上，一日100mg，连服3天的负荷量，可以快速达到稳态浓度。使A771726半衰期较长的主要原因是药物的肝肠循环；而活性炭和考来烯胺可促进药物代谢，使A771726的半衰期从大于1周减少到大约1天。本品口服的生物利用度达80％。高脂饮食对活性成分的血浆浓度不产生大的影响。 A771726在体内进一步代谢，43％经肾从尿排泄，48％经胆汁从粪便排出。在尿中的代谢物是葡萄糖苷酸和A771726的苯胺羧酸衍生物，在粪便的主要代谢物是A771726。以上2个代谢途径中，最初96小时主要是经肾排泄，以后以粪便排泄为主。 |
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| 不良反应 | 治疗剂量下不良反应轻微，且少见严重的不良反应。但不良反应随剂量的增加而增加。本品的活性代谢产物（A771726）的血浆水平低于0.02μg/ml时其危险性极小；在器官移植的患者，A771726的血药浓度在60～70μg/ml时，大部分患者耐受性良好，因此可以此水平作为安全和有效的血药浓度，再根据患者的病情和耐受性调整剂量。⑴本品在国内RA患者观察到的不良反应发生率、重度不良反应发生率和因不良反应的撤药率分别为16.8％、0.7％和0.3％。 ⑵胃肠道反应较常见，发生率为5.2％，表现为恶心、呕吐、厌食及腹泻。 ⑶一过性酶增高和白细胞下降，可逆性脱发。 ⑷国外报道，再用本品治疗的76000多例患者中，发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重的皮疹9例，无死亡病例。 | |||||||||
| 肝损伤 | ⑴肝毒性：
15%的患者出现血清酶含量暂时性升高，升高幅度达正常上限值(ULN)的1至3倍。仅有1%至4%的患者血清酶含量升高幅度超过正常上限值(ULN)的3倍以上。通常无症状或有轻微不适，极少情况下来氟米特会导致临床症状明显的肝损伤，通常出现在服用后的1至6个月内（常伴有腹泻）。血清酶含量升高表现为胆汁淤积性和肝细胞性。通常还会伴有皮疹和发热现象，但不严重。出现自身免疫反应相关的表现通常与风湿病潜在病因有关，而非来氟米特或肝损伤。停药后一周内，损伤可开始恢复。但是，某些病例会出现急性肝功能衰竭。 ⑵损伤机制： 来氟米特导致肝损伤的原因可能是有毒中间物。来氟米特主要由肝代谢，是CYP 2C9的强效抑制剂。来氟米特的肝毒性与细胞色素等位基因变体 CYP 2C9*2和*3有关，二者均与基质的受损代谢有关。 ⑶肝损星级：★★★ |
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| 禁忌症 | ⑴孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。 ⑵对本品及其代谢物过敏者。 |
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| 注意事项 | ⑴少数患者服用本品可出现一过性丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。ALT升高在正常值的2倍以内可继续服药；ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服药，继续观察；ALT升高超过正常值的3倍应停药观察。转氨酶恢复正常后可继续用药，同时加用保肝治疗及随访，多数患者肝酶不会再次升高。基于以上情况，接受本品治疗的患者，在用药前及用药期间前3个月应每2～4周检查一次肝功能，如无不良反应则可延长复查时间。 ⑵少数患者在服药期间出现白细胞减少，如白细胞不低于3.0×109/L,可继续服药观察；白细胞在（2.0～3.0）×109/L，减半量观察；白细胞低于2.0×109/L应停止治疗。因此，接受本品治疗者在治疗前及治疗期间的前3个月应定期复查血常规。 ⑶动物实验发现本品有致畸作用，绝经前妇女在服药期间应避免妊娠，做好避孕措施。由于本品有较长的半衰期，其潜在的致畸作用可能在停药后继续存在，因此年轻妇女服药时更应注意。目前尚无足够临床资料证实男性服用本品与胎儿致畸的相关性。 ⑷肾功能受损者用药后中的A771726浓度无变化，但在单一剂量试验中，A771726的浓度可增加一倍。因此对肾功能不全者需要监测药物不良反应及调整药物剂量。 ⑸吸烟可增加A771726的清除率，但不影响临床疗效。 ⑹下列情况应慎用：①严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者；②免疫缺陷、为控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全及骨髓发育不良的患者；③用药期间有生育计划的男性应考虑中断治疗，同时服用考来烯胺。 ⑺如果过量或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭快速降低A771726浓度。 |
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| 药物相互作用 | ⑴考来烯胺、活性炭可抑制本品在肠道的吸收，降低其血药浓度。 ⑵国外报道，本品与甲氨蝶呤联合应用治疗ＲＡ，疗效明显高于单用甲氨蝶呤，但不良反应率也略高于单独用药组。转氨酶升高为主要不良反应。 ⑶国内对单用强的松而病情仍活动的系统性红斑狼疮患者并用本品，部分患者病情获得改善并可减少泼尼松用量。少数患者出现恶心、呕吐和腹泻，经使用吗叮啉处理可缓解。另见可逆性脱发及白细胞降低。 ⑷国外将本品分别与环孢素和他克莫司联合应用于肾或肝移植患者，可促进病情控制机减少并用药物的用量，大部分患者耐受良好。主要不良反应为贫血（非骨髓抑制）和转氨酶增高。 |
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| 药物过量 | 如果过量或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭快速降低活性代谢产物特立氟胺浓度。血透或腹透无效 有报道2名患者无意中服用了过量的来氟米特，一名40岁的女性把每日20mg误服为每日100mg，连用了28天，未观察到不良反应；另一位70岁男性同样误服每日100mg，时间超过2年，发现出现了间质性肾炎，停药后症状改善。 |
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| 用药交代 | 餐后即刻用水冲服，以减少对胃肠的刺激。 | |||||||||
| 用法用量 | ⑴成人常用量：口服 ①类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及银屑病关节炎：由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药，根据临床试验资料及Ⅰ期临床试验结果，建议开始治疗的最初3天给予负荷剂量一日50mg，之后根据病情控制情况给予维持剂量一日10~20mg，一次性口服：②韦格纳肉芽肿病：一日20～40mg，分1～2次服。③器官移植：负荷量一日200mg，维持剂量一日40～60mg。 ⑵小儿常用量：年龄小于18岁的患者，不建议使用本品。本品国内尚无儿童应用的临床资料。国外儿童治疗的剂量供参考，最初3天给予负荷剂量，一般一日30mg（或者一日1mg/kg），病情控制后改为一日0.3mg/kg维持。 |
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| 剂型规格 |
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