两性霉素B_多烯类及其衍生物_抗真菌药_抗微生物感染药物

其他名称

二性霉素、锋克松、安浮特克、FUNGIZONE

英文名称

Amphotericin B

基本药物

基药(注射用无菌粉末：5mg（5000单位）、25mg（2.5万单位）、50mg（5万单位）)

医保类别

医保(甲、乙)

医保备注

2023版，注射剂为甲类，脂质体注射剂为乙类并限因肾损伤或药物毒性而不能使用有效剂量两性霉素B的患者

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

肠道外给药、皮肤外用

孕妇用药安全分级

性状

为黄色或橙黄色粉末，无臭或几乎无臭，无味；有引湿性，在日光下易破坏失效。在二甲亚砜中溶解，在二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇中极微溶解，在水、无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。其注射剂添加有一定量的脱氧胆酸钠（起增溶作用），可溶于水形成胶体溶液，但遇无机盐溶液则析出沉淀。

贮存条件

15℃以下，严格避光。配成的药液也必须注意避光。

适应证

1.适用于下列真菌感染的治疗：隐球菌病、皮炎芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、马内菲青霉病，由毛霉属、根霉属、犁头霉属和蛙粪霉属等所致的感染，由暗色真菌所致感染，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，由烟曲霉素等所致的曲霉病等。如上述真菌所致的败血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌及其他真菌）、腹腔感染（包括与透析有关或无关者）、尿路感染和眼内炎等。
2.尚可作为美洲利什曼虫病的替代治疗药物。由于两性霉素B的明显毒性，该药主要用于诊断已确立的深部真菌病（如获病原检查或组织学真菌检查阳性），且病情较重呈进行性发展者。对临床真菌感染征象不明显，仅皮肤或血清试验阳性的患者不宜选用。该药也不宜用于非侵袭性真菌病，如中性粒细胞正常者的口腔、食道、阴道念珠菌病。两性霉素含脂复合制剂适用于不能耐受注射用两性霉素B引起的肾毒性，或出现于静脉用药相关的严重全身反应（寒战、发热等），或注射用两性霉素B治疗无效的患者，AMBL尚适用于粒细胞缺乏患者发热疑为真菌感染的经验治疗。
3.亦可用于马尔尼菲青霉菌引起的马尔尼菲青霉病的治疗。【用法用量】剂量从小剂量始，从10～20mg/d增至50mg/d，3次/周，连用16～22周。加入5%葡萄糖中缓慢滴注。

药理作用

　　⑴药效学：可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏细胞的正常代谢而抑制其生长，导致真菌死亡。通常临床治疗所达到的药物浓度对真菌仅具抑菌作用，如药物浓度达到人体可耐受范围的高限则对真菌起杀菌作用。
　　⑵药动学：口服吸收少且不稳定。静脉注射后的药动学因制剂不同而异。①AmB：静脉滴注起始剂量每日1～5mg并逐渐增至每日0.4～0.6mg/kg时，Ｃmax约0.5～2mg/L，Ｃss为0.5mg/L，消除ｔ_1/2为24小时，终末半衰期15日，血浆蛋白结合率＞90％。本品可分布至炎症的胸水、腹水、滑膜液和眼房水中，药物浓度通常低于同期血药浓度的50％，脑脊液中药物浓度很低，很少超过血药浓度的2.5％。在玻璃体液和羊水中仅微量。该药在人体组织中分布的完整资料尚缺乏。氚标记本品应用于灵长类动物试验结果显示药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨，脑脊液中浓度约为同期血药浓度的2％～4％。本品通过肾脏缓慢排泄（数周至数月），以活性形式自尿中排出量为给药量的2～5％。由于排泄缓慢，在停药后7周尚可自尿中检出该药。不易透析清除。在体内的代谢途径尚不清楚。②ABLC：给药后在血中测得者为两性霉素Ｂ浓度。体内过程呈非线性。药物的表观分布容积和自血中的清除高于其剂量的增长比例，以致血药浓度的增高低于其剂量增高的比例（在每日0.6～5mg/kg剂量范围内）。ABLC应用后体内AmB的高分布容积及高清除率反映了药物被组织的摄取。在体内主要分布于网状内皮系统，如肝、脾、肺组织中，肾组织中亦有少量分布，终末ｔ_1/2长达173小时，与药物在体内组织中缓慢分布有关。该药每日5mg/kg，给药7日后，第7日的AUC较第1日增长34％，药物有轻度蓄积。③AMBL：进入体内以AmB形式存在。每日给药1～5mg/kg，3～20日，其体内过程呈非线性。血药浓度增高比例高于其剂量增长比例（在每日1～5mg/kg剂量范围内）。24小时给药一次后，ｔ_1/2为7～10小时，但在给药49日后ｔ_1/2增至100～153小时。此提示药物有自组织缓慢再分布过程。Ｃss一般在给药4日内达到。在每日1～5mg/kg剂量范围内，达稳态后的血药谷浓度较为恒定，药物在血中的积蓄不明显。该药的代谢、排泄过程尚不清楚。④ABCD：在体内以两性霉素Ｂ形式存在，体内过程符合开放、两室模型，非线性。表观分布容积和总血浆CL随剂量增加而上升，在每日0.5～8mg/kg剂量范围内血药浓度的增高低于其剂量增高的比例。每日3mg/kg和4mg/kg的预期药代动力学参数，Ｃmax分别为2.6mg/L和2.9mg/L，ｔ_1/2为27.5小时和28.2小时。稳态时AUC各为29mg/L·h和36mg/L·h。表观分布容积分别为3.8L/kg和4.1L/kg。在轻度肝或肾功能损害者ABCD的药学参数无明显改变。

不良反应

⑴静滴过程中或静滴后数小时发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐，有时并可出现血压下降、眩晕等。两性霉素B含脂复合制剂静滴后全身反应较注射用两性霉素B为少见，其中ABCD相对略高。
⑵几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起肾小管性酸中毒。两性霉素B含脂复合制剂发生肾毒性者明显较注射用两性霉素B少见。
⑶由于大量钾离子排出所致的低钾血症。
⑷血液系统毒性反应，可发生正常红细胞性贫血，白细胞或血小板减少也偶可发生。
⑸肝毒性较为少见，由本品所致的肝细胞坏死、急性肝功能衰竭亦有发生。
⑹心血管系统反应：静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停。本品所致的低钾血症亦可导致心律紊乱的发生。两性霉素B刺激性大，注射部位可发生血栓性静脉炎。
⑺神经系统毒性：视力模糊或复视、癫痫样发作、偶可见多发性神经病变。鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留等，严重者下肢截瘫。
⑻偶有过敏性休克、皮疹等发生。
⑼作为局部外用可有局部刺激等。

肝损伤

⑴肝毒性： 高达20%接受两性霉素治疗的患者可出现肝酶轻度暂时性升高。尽管两性霉素较少引起临床明显的肝脏毒性，但许多已公布的病例证明了其可能发生。肝损伤一般发生在服药后的4至14天内，损伤通常为肝细胞型或混合型。多数患者无症状或黄疸，停药后可很快恢复。已经报道的服药后导致严重高胆红素血症的个案病例，患者的直接（结合）胆红素也显著升高，可出现肉眼可见的黄疸，但无全身症状，血清丙氨酸转氨酶或碱性磷酸酶可轻微升高，无直接肝损伤的证据。两性霉素引起急性胆汁淤积性肝炎伴黄疸的报告少见，这类患者多为重症患者，且同时服用多种可能存在肝毒性的药物，因此，两性霉素在其中的作用可能并不大。
⑵损伤机制： 两性霉素B导致血清转氨酶升高的原因目前尚不清楚，可能是由于多烯作用于细胞膜时产生的直接肝毒性。虽然两性霉素B导致的肝损伤为特异质性的，主要由肝脏代谢且再次服药可导致复发，但是少有证据表明两性霉素B可出现超敏反应。两性霉素导致高胆红素血症的原因可能是其抑制了胆红素运输机制。因此，高胆红素血症常见于肝胆红素转运子(MRP2)基因发生遗传变异的患者中。
⑶肝损星级：★★★

肾损伤

可能导致肾损伤。

禁忌症

对本品及其任何成分过敏者及严重肝病患者禁用。

注意事项

⑴两性霉素B毒性大、不良反应多见，故应用于诊断已明确的深部真菌感染。由于它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治疗药物，因此必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应的危险性两方面权衡考虑是否用药。
⑵各种制剂应用时均可发生过敏性休克。如果用药过程中出现呼吸窘迫等表现时，应立即停药予以相应的抢救措施，并不可再使用。
⑶在应用ABLC初始剂量时应仔细观察，在输注ABLC 1～2小时后可出现寒战和发热，在最初几个剂量应用时易发生，继续用药，上述反应可能减少。
⑷本品主要在体内灭活，故仅在肾功能中毒减退时半衰期轻度延长，因此伴肾损害的患者仍可每日或隔日静滴本品，中毒肾功能损害者给药间期略予延长，然而由于应用两性霉素B时常发生肾功能损害，且肾毒性与剂量有关，故宜给予最小有效量。但治疗累积剂量大于4.0g时可引起不可逆性肾功能损害。
⑸治疗期间应检查：①肾功能，定期检查尿常规、血尿素氮及血肌酐，治疗过程中开始剂量递增时隔天测定上述各项，治程中尿常规、血尿素氮及血肌酐至少每周2次，如测定结果血尿素氮或血肌酐值得升高具临床意义时，则需减量或停药，直至肾功能改善；②周围血象和血清镁测定，治程中每周测定1次；③肝功能检查，如发现肝功能损害（血胆红素、碱性磷酸酶、血氨基转移酶升高等）时应停药；④血钾测定，治程中每周至少测定2次。
⑹本品属妊娠期用药Ｂ类，妊娠期间该药仅在有明确指征时慎用。
⑺哺乳期妇女患者应用该药时应停止哺乳。
⑻小儿如有指征应用该药时，应使用最小的有效量，并严密观察。

药物相互作用

⑴由于两性霉素Ｂ可诱发低钾血症，因此①除在减轻两性霉素Ｂ的不良反应时可合用嗜酸性皮质激素（可加重低钾血症）外，一般不推荐两者合用；如需合用，则激素宜给予最小剂量和最短疗程，并需监测血钾浓度和心脏功能。②可增强潜在的强心苷不良反应。③可增强神经肌肉阻滞作用，与具有神经肌肉阻滞作用的药物合用时应经常测定患者的血钾浓度。
⑵两性霉素Ｂ与氟胞嘧啶合用可增强两者的药效；但也可增强氟胞嘧啶的毒性，因两性霉素Ｂ可增加氟胞嘧啶的细胞摄取并损伤其自肾排泄。
⑶氨基糖苷类抗生素、抗肿瘤药、卷曲霉素、多黏菌素类、万古霉素、他克莫司、喷他脒、环孢素等具有肾毒性的药物与两性霉素Ｂ合用时肾毒性增强。
⑷骨髓抑制药、放射治疗等unke加重患者贫血，同用时需减少两性霉素Ｂ的剂量。
⑸同时应用使尿液碱化的药物可增加两性霉素Ｂ的排泄，并防止或减少肾小管酸中毒的发生。

给药说明

⑴本品治疗中如中断7日以上者，需重新以小剂量（0.25mg/kg）开始逐渐增至所需量。
⑵疗程应考虑使复发的可能减至最小，治疗孢子菌丝病或曲霉病时疗程需6～12个月。
⑶静脉滴注本品前或静脉滴注时可给予小剂量肾上腺皮质激素以减轻反应，但后者宜用最小剂量及最短疗程。
⑷静脉滴注或鞘内给药时，均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀释。

用法用量

　　⑴注射用两性霉素B成人常用量：①静脉，开始给药时可先试从一次1～5mg或按体重一次0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增加至一次0.6～0.7mg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量按体重不超过1mg/kg，每日或隔1～2日给药1次，总累积量1.5～3.0g，疗程1～3个月，也可延长至6个月，需视患者病情及各类种类而定。对敏感真菌所致感染宜采用较小剂量，即成人一次20～30mg，疗程仍宜较长。②鞘内注射，首次为0.05～0.1mg以后逐渐增至0.5mg，最大量每次不超过1mg，每周给药2～3次，总量15mg左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予，并需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边缓慢注入以减少反应。③持续膀胱冲洗，每日两性霉素B5mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml该药溶液速度进行膀胱冲洗5～10日。小儿常用量：静脉滴注及鞘内注射剂量以体重计算均同成人。
⑵两性霉素B脂质复合体(ABLC):成人及小儿推荐剂量为一日5mg/kg，一日1次静脉滴注。静脉滴注液最终浓度应为1mg/ml，小儿及心血管疾病者可为2mg/ml。静脉滴注该药的速度为每小时2.5mg/kg。如静脉滴注时间超过2小时，则应注意摇匀药液，每2小时摇动输液袋1次。
⑶两性霉素B脂质体（AMBL）：系统性真菌感染由曲霉、念珠菌或隐球菌所致者，一日3～5mg/kg，HIV感染的隐球菌脑膜炎患者，一日6mg/kg。中性粒细胞减少症发热时的经验治疗为每日3mg/kg。内脏利什曼原虫病的治疗，在免疫功能正常者，第1～5日一日3mg/kg，第14、21日一日3mg/kg。免疫缺陷者第1～5日，一日4mg/kg，第10、17、24、31、38日，一日4mg/kg。均为静脉滴注，一日1次。每次滴注时间120min。耐受性良好的患者静滴时间也可减少至60min，但如滴注时防止出现不适，应减慢滴注速度，药液需经输液通道内滤膜滤过后方可静脉滴注。
⑷两性霉素B胆固醇复合体（ABCD）：成人及小儿推荐给药剂量均为一日3～4mg/kg，一日1次静脉滴注。应用前先以灭菌注射用水溶解药物，再以5％葡萄糖注射液稀释药液浓度至0.6mg/ml（0.16～0.83mg/ml),以1小时1mg/kg的速度静脉滴注。在首次给药前先予以试验剂量，即予以本品小剂量5mg/10ml(1.6～8.3mg/10ml）静脉滴注15～30分钟以上，并在滴完后30分钟内严密观察患者反应，如患者可耐受，每次静脉滴注时间可短于2小时，如患者不能耐受，则可延长静脉滴注时间至每次2小时以上。
⑸灼烧伤后皮肤真菌感染，以0.1％溶液外涂；呼吸道真菌感染，以5～10mg配成0.2～0.3mg/ml溶液，一日分2次喷雾，疗程1个月；真菌性角膜溃疡，用1％眼膏或0.1％溶液外涂，一日2次。
⑹用于真菌性角膜溃疡：滴入眼睑内，一次1～2滴，一日3～4次。

剂型规格

粉针剂	5mg(5000U)^基药 25mg(25000U)^基药 50mg(50000U)^基药	哪儿有
注射液(脂质复合体)	100mg 20ml	暂无
冻干粉针(脂质体)	10mg(1万单位) 50mg(5万单位) 100mg(10万单位)	哪儿有
冻干粉针(胆固醇复合体)	50mg(5万单位) 100mg(10万单位)	暂无