吉非替尼_酪氨酸激酶(TKI)抑制药_生物靶向抗肿瘤药_抗肿瘤药物

其他名称

易瑞沙、依丽萨、IRESSA

英文名称

Gefitinib

基本药物

基药（片剂：0.25g）

医保类别

医保(乙)

医保备注

2023版，口服常释剂型

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药

孕妇用药安全分级

性状

为褐色，椭圆形或圆形，双凸面，薄膜衣片。

贮存条件

30℃以下，储存在原包装内。

适应证

用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

药理作用

　　⑴药效学：本品为苯胺喹唑啉化合物，属于第一代抗肺癌的表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物。本品为一种可逆性结合的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号传导通路起拮抗作用。表皮生长因子是一种糖蛋白的跨膜受体，也称HER-1.这个家族一共4个成员，分别是HER-1、HER-2、HER-3和HER-4.这些受体在调节细胞生长、分化和存活上有重要作用。一旦特异性配体（ligand）如EGF或TGF-α结合上去，就能通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorytion）而激活受体，现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面起了极重要的作用，它的过度表达常与预后差、转移快、生存短等相关。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达。如直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。本品为苯胺奎哪唑啉化合物，一个强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用。EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗风化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌的。它们常可与化疗和放疗起到协同作用，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细胞生长和存活。
　　临床前研究表明，阻断EGFR可以使肿瘤生长停止。EGFR酪氨酸激酶活性可以被药物选择性地从胞膜内抑制或被克隆抗体从细胞外的配体结合位点竞争性地阻断。本品口服给药在动物的LD50分别是＞2000mg/kg（小鼠和大鼠）和＞1000mg/kg（犬）。经研究发现它可以增加多种化疗药物的抑瘤效果。
　　⑵药动学：本品单次口服生物利用度为59％。血浆蛋白结合率90％，口服不同剂量本品后血浆浓度呈二室模型，单次给药225mg后Ｃmax为188±120，ｔmax为4.0小时，ｔ_1/2为30.1±4.6小时，AUC为4968±2125（ng/ml）；多次给药每日225mg和525mg7～10日后血浆浓度呈稳定状态。餐后给药比空腹给药Ｃmax和AUC分别提高32％和37％。本品进入血浆后转变为5种代谢物（Ｍ1～5），经肝酶代谢特别是和CYP3A4酶的活性相关。单次口服后10日内有90％从粪便中排出，尿中排出量不足4％。

不良反应

主要是皮疹和腹泻，但均较轻微、可逆，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡。伴发先天性肺纤维化、间质性肺炎、肺尘病、放射性肺炎、药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。
上市后经验：
吉非替尼片上市后观察到以下不良反应。这些不良反应来自于无法确定样本量的自发报告，难以准确估计其发生频率。
皮肤和皮下组织异常：皮肤不良反应是吉非替尼片十分常见的不良反应之一，可发生在身体任何部位，多表现为轻到中度的皮疹、干燥、瘙痒等。上市后不良反应监测已收到掌跖红肿综合征（手足综合征、手足皮肤反应）报告，表现为手掌和足底感觉异常、红斑、脱屑、水疱、出血、皲裂、水肿或角化过度等。

肝损伤

⑴肝毒性： 在大型早期临床试验中，9%至13%接受标准剂量吉非替尼治疗的患者的血清转氨酶含量升高，2%至4%的患者血清转氨酶含量升至正常值上限的五倍以上，因此需要停止治疗。血清酶升高普遍出现于治疗开始后4至12周，表现为肝细胞损伤。免疫超敏和自身抗体症状未报告，但使用吉非替尼的患者常出现皮疹。文献中吉非替尼引起的肝损伤病例多数程度较轻，且无症状，停药后1至2个月症状消退。重新服药通常会引发血清酶快速升高，且皮质类固醇疗法对此无效。部分病例中，患者对低剂量吉非替尼具有耐受性，丙氨酸氨基转移酶微量或无升高。推荐在治疗过程中定期进行肝功能检验。
⑵损伤机制： 吉非替尼引起肝损伤的机制目前未知。吉非替尼大部分经肝脏CYP 3A4通道代谢，肝损伤可能是由于毒性或免疫性中间物聚集引致。
⑶肝损星级：★★

禁忌症

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重超敏反应者禁用。

注意事项

⑴如果患者气短、咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝氨基转移酶升高。因此建议定期检查肝功能。可谨慎地用于肝氨基转移酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。
⑵皮肤毒性：严重皮肤不良反应（NCI CTCAE 3级或3级以上）需暂停用药（见【用法用量】），对皮肤反应进行早期干预有利于吉非替尼的持续治疗。患者用药期间出现皮肤感觉异常、红斑、脱屑、水疱、出血、皲裂、水肿或角化过度应及时就医。
⑶上市后不良反应监测已收到掌跖红肿综合征（手足综合征、手足皮肤反应）报告，患者在用药期间应注意减少皮肤压迫和摩擦，尤其防止对手掌和足底的压迫。

药物相互作用

⑴体外试验证实吉非替尼通过CYP3A4代谢。吉非替尼与利福平（强CYP3A4诱导剂）同时给药，吉非替尼的平均AUC降低83％，其他的CYP3A4诱导剂如卡马西平、地塞米松、苯巴比妥等也有类似作用。将吉非替尼与伊曲康唑（CYP3A4抑制剂）合用，吉非替尼的平均AUC增加80％，其他的CYP3A4抑制剂如吡咯类抗真菌药和大环内酯类抗生素也有类似作用。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关，该结果可能有临床意义。与能引起胃pH持续升高（≥5）的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％。
⑵抗酸药能使本品的AUC降低。
⑶与经CYP2D6代谢的底物美托洛尔合用可使后者血药浓度升高。
⑷与华法林合用可出现INR升高和（或）出血事件。
⑸与长春瑞滨同用可能加剧后者的减少中性白细胞作用。

用药交代

⑴无法整片吞服的病友，可将整片药物放入100ml水中（非碳酸饮料），晃动搅拌溶解后立即服用，并再用100ml水冲洗杯子后喝掉。
⑵服药期间应低脂肪、低膳食纤维饮食，忌食含咖啡因、酒精的饮料，奶制品，果汁，以及辛辣食物等。
⑶如果病友出现严重腹泻（如水样便），建议立即停药并就医。
⑷如果需要加服其他药物，或中草药、保健品等请先咨询医师或药师。病友禁止饮酒。

给药说明

现有资料表明本品与化疗药物并用不能增加疗效，所以不应和化疗同时应用。本品在进行的大规模维持缓解的临床试验中也是阴性。有资料表明本品在亚洲病人中由于ERFG基因突变较多，疗效也较好，目前正在进一步观察中。

用法用量

口服：一次250mg，一日1次，空腹或与食物同服。应整片用水送服，每日应尽可能同一时间服用。如果漏服，如果时间不长尽快补服，如果距离下次服药时间小于12小时，就不要补服，继续下次正常剂量服用。

剂型规格

薄膜衣片

250mg^基药

哪儿有