拉帕替尼_酪氨酸激酶(TKI)抑制药_生物靶向抗肿瘤药_抗肿瘤药物

其他名称

二对甲苯磺酸拉帕替尼、甲苯磺酸拉帕替尼、泰立沙、Tykerb

英文名称

Lapatinib

是否批准注册

国内暂无生产，有进口

基本药物

非基药

医保备注

非医保（过协议有效期）

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药

孕妇用药安全分级

性状

本品为黄色结晶性粉末,水中溶解度为0.007mg/mL,0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001mg/mL at 25°C.

贮存条件

密封保存。

适应证

⑴联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
⑵联合来曲唑治疗绝经后，HER2过表达转移性乳腺癌。【美国FDA已批准；NCCN乳腺癌指南（2021，V1）：拉帕替尼联合芳香化酶抑制剂NCCN适用人群为HER2阳性绝经后或绝经前接受卵巢切除或抑制的人群；中国临床肿瘤学会（CSCO）《乳腺癌诊疗指南》（2021)：推荐拉帕尼替联合卡培他滨用于治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性的晚期乳腺癌患者；2020欧洲肿瘤学院(ESO)/欧洲临床肿瘤学会(ESMO）国际共识指南：晚期乳腺癌（ABC 5）-第5版】

药理作用

　　⑴药效学：本品为4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制药，可同时有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达)，增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
　　⑵药动学：口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4小时后达到最大浓度(Ｃmax)，半衰期24小时，每日给药后6～7天达到稳态。每天给药1250mg，Ｃmax平均为2.43μg/ml(1.57～3.77μg/ml)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC)为36.2μg.h/ml(23.4～56μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍。本品与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高(＞99％)，体外研究证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2小时，多次给药后，有效半衰期延长至24小时，主要由在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27％。

不良反应

临床试验中观察到的大于10％的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他宾合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎等严重的不良反应。当病患出现二级以上的心脏左心室搏出分率下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。

肝损伤

⑴肝毒性： 常见血清转氨酶含量升高，发生比例为5%至10%。小部分患者的升高幅度达正常上限值5倍以上。这些指标异常通常是无症状的。拉帕替尼导致的肝功能异常几乎不需要调整剂量或暂时停药。拉帕替尼的上市时间较短，仅有少数关于临床症状明显的肝损伤的报告。鉴于有一定数量的肝损伤病例报告，因此，拉帕替尼被FDA列为具有可致死性的肝毒性药物。绝大多数酪氨酸激酶受体抑制剂的毒性为特异性的。部分抑制剂的毒性可导致明显的肝损伤，通常在用药后的2至12周内发病，伴有肝细胞性或混合性酶升高。免疫超敏和自身免疫症状并不常见。即使有，多数情况亦为自限性的。曾有数例关于酪氨酸激酶受体抑制剂（包括伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼和埃罗替尼）引发急性肝功能衰竭的报告。重新服用同一种药物常会引起再次肝损伤，但替换为另一种酪氨酸激酶受体抑制剂可能不会发生。
⑵损伤机制： 酪氨酸激酶受体抑制剂引发的急性肝损伤的病例临床特征表明肝损伤为免疫介导性的。拉帕替尼大部分经肝脏CYP 3A4和CYP 3A5通道代谢，肝损伤可能是由于代谢毒性或免疫性中间物引致。
⑶肝损星级：★★★

禁忌症

妊娠期妇女或可能妊娠的妇女禁用。

注意事项

⑴本品是否通过乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女应停止授乳。
⑵老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验，中、重度肝损害的患者应酌减剂量。

药物相互作用

⑴在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代谢，抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。如酮康唑，每次0.2g，2次/d，7d后可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂，每次100mg，每日2次，3d后改为每次200mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72％。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运底物，抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度。
⑵本品与葡萄柚有相互作用，避免同时食用。

用药交代

服用拉帕替尼期间，不要吃葡萄柚或含有葡萄柚的果汁，以及水果柚子、酸橙和柠檬。但柑橘、甜橙（脐橙）、橘子则是安全的，可以食用。

用法用量

美国食品药物管理局核准的服法为拉帕替尼与卡培他滨合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用1250mg(五锭)，饭前1小时或饭后2小时后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍，并持续21天为一疗程。卡培他滨口服剂量为每日服用按体表面积计2000mg/m²的剂量，并持续28天为一疗程。
联合来曲唑治疗时，参见FDA说明书，口服，一次1500mg，每日1次，连续用药，联用来曲唑2.5mg，口服，每日1次。

剂型规格

片剂

250mg

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