曲前列尼尔_其他抗高血压药及降压复方制剂_抗高血压药_作用于心脑血管系统药物

其他名称

瑞莫杜林、Remodulin

英文名称

Treprostinil

是否批准注册

国内暂无生产，有进口

基本药物

非基药

医保类别

医保(乙)

医保备注

2023版，限注射剂并限肺动脉高压（PAH，WHO分类1）。

处方或非处方药

处方药

性状

本品为无色至微黄色的澄明液体。

适应证

用于治疗肺动脉高压，以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中﹐研究受试者包括NYHA功能分级Ⅱ∼Ⅳ级的原发性和遗传性肺动脉高压（58％）﹑与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23％）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19％）。

药理作用

⑴药效学：曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。动物试验可见其血管扩张效应，减少右心室和左心室后负荷，增加心输出量和心搏出量。试验显示曲前列尼尔可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应。尚未观察到对心脏传导存在明显影响。
⑵药动学：在1.25～125ng/kg/min范围内，曲前列尼尔注射液连续皮下给药的药代动力学呈线性（对应的血浆浓度约为15～18250pg/ml），可用二室模型描述。尚未研究输注速率大于125ng/kg/min的剂量比例关系。以10ng/kg/min的剂量给药达稳态时，皮下和静脉注射给药具有生物等效性。吸收：在皮下注射后，瑞莫杜林被迅速和完全吸收，生物利用度接近100，约10小时达到稳态浓度。在用平均剂量9.3ng/kg/min治疗的患者中，浓度约为2000pg/ml。分布：中央室中药物的分布体积约为14L/70Kg（理想体重）。体外研究显示，在300～10000μg/L的浓度范围内，曲前列尼尔与人血浆蛋白的结合率约为91。代谢和排泄：曲前列尼尔主要在肝脏由CYP2C8代谢。在健康志愿者进行的一项研究中，皮下注射[14C]曲前列尼尔，在给药后10天内，在尿液和粪便中的标记物分别占给药剂量的78.6、13.4。仅有4的药物以原形形式从尿中排出。尿液中检测到五种代谢产物，范围为10.2～15.5，约为给药剂量的64.4，其中四种代谢产物均为3-羟辛基侧链的氧化产物，另一个代谢产物是葡糖苷酸共轭衍生物（曲前列尼尔葡糖苷酸）。已鉴定的代谢产物不具有活性。使用二室模型，曲前列尼尔的消除（皮下给药后）为双阳性，终末消除半衰期约为4小时。体重为70kg的患者全身消除率约为30L/h。

不良反应

最常见的不良反应包括头痛、恶心、呕吐、坐立不安、焦虑以及输注部位疼痛或反应；外周静脉输注伴随的血栓性静脉炎、血小板减少症和骨痛。另外，已有全身皮疹（有时为斑疹或丘疹）、蜂窝组织炎的报道。

注意事项

⑴本品采用留置中心静脉导管长期静脉输注。这种给药途径可导致血流感染（BSls）和败血症，可能是致命的。因此，连续皮下输注（未稀释）是给药方式。
⑵本品是一种强效的肺部和全身血管扩张剂，必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药。
⑶如症状未改善化应增加剂量，如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。
⑷突然停药或突然大幅降低剂量可能导致肺动脉高压症状恶化，应避免突然停药或突然大幅降低剂量。
⑸妊娠期妇女应慎用；尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鉴于多种药物均经人乳汁排泄，所以哺乳期妇女应慎用瑞莫杜林。
⑹尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

药物相互作用

药效学相互作用：
1、抗高血压药物与其他血管扩张剂：瑞莫杜林与利尿剂、抗高血压药物或其他血管扩张剂合用，可能增加症状性低血压的风险。
2、抗凝血剂：由于曲前列尼尔抑制血小板聚集，所以可能会增加出血风险，尤其是正在服用抗凝血剂的患者。
药代动力学相互作用：
1、波生坦：在服用波生坦(250mg/天)和曲前列尼尔口服剂(曲前列尼尔二乙醇胺)进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。
2、西地那非：在用西地那非（600mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。
3、曲前列尼尔对细胞色素P450酶的作用：人肝微粒体的体外试验显示，曲前列尼尔既不抑制细胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A，也不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A。因此，对于经CYP酶代谢的化合物，瑞莫杜林对其药物代谢动力学没有影响。4、细胞色素P450抑制剂和诱导剂对曲前列尼尔的作用：曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）的人体药物代谢动力学研究表明，合用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐可使曲前列尼尔的暴露量Cmax和AUC）增加。尚未测定CYP2C8酶诱导剂利福平联合给药则降低曲前列尼尔的暴露量Cmax和AUC）。尚未测定CYP2C8抑制剂或诱导剂是否会改变曲前列尼尔非肠道给药（皮下或静脉）的安全性和疗效。5、其他药物对曲前列尼尔的作用：健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼尔，同时分别以扑热息痛(4g/天)、华法林（25mg/天）和氯康唑（200mg/天）给药，研究药物相互作用。这些研究显示，对曲前列尼尔药代动力学的影响没有临床意义。曲前列尼尔不影响华法林的药代动力学或药效动力学。对接受单剂量25m华法林给药的健康受试者，以10ng/kg/min注射速率连续皮下输注曲前列尼尔，对R-和S-华法林的药代动力学以及国际标准化比值（INR）没有影响。

用药交代

可以与奈玛特韦/利托那韦片（组合包装）合用。

用法用量

皮下或静脉注射给药：本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。皮下输注是给药路径。但是，如果因为注射部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药，也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量，应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。应根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周，输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min，之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受，可以更高频率调整剂量。剂量>40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止停止输注。可在中断数小时内重新以相同剂量速率给药，如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。对于轻至中度肝功能不全患者，初始剂量应为0.625ng/kg/min，给药剂量应按理想体重计算，剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。肾功能不全患者：尚未对肾功能不全患者进行研究。

剂型规格

注射液	20mg 20ml 50mg 20ml 100mg 20ml	哪儿有
注射液	200mg 20ml	哪儿有