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　　自1986年美国FDA批准第一款单克隆抗体药物至今，已历经35年时间。根据近日《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇综述文章复盘，随着葛兰素史克（GSK）的抗PD-1单抗dostarlimab于今年4月获批，FDA批准的抗体药物数量已经达到100款。文章指出，对于抗体药物研发而言，具有里程碑意义。

　　抗体药物：从0迈入爆发阶段

　　1986年，全球首个鼠源单抗药物OKT3（muromonab-CD3）获得FDA批准，开创了单克隆抗体用于疾病治疗的先河。直至8年后，FDA才批准了第二款治疗性单克隆抗体产品。根据《自然》子刊的分析，自2006年以来，抗体药物的批准逐步进入常态化。到2015年FDA批准了第50款抗体，距第一款抗体药物已历时29年。但从第50款抗体到第100款抗体的获批，历时仅6年时间。

　　文章指出，这个发展规律和趋势对于推进包括反义寡核苷酸疗法、mRNA疗法和靶向蛋白降解剂的药物开发者来说，是一个值得参考的时间表。

▲FDA批准的前100款抗体药物数据分布（图片来源：参考资料[1]）

　　单克隆抗体之所以备受药物开发者关注，是得益于其对细胞表面靶抗原具有出色的特异性和亲和力。研究者发现，不同形式的抗体可用于清除循环蛋白、彻底阻断信号通路、驱动细胞表面受体的内化和降解，将小分子有效载荷呈递至特定细胞类型、招募免疫细胞至癌细胞中等。

　　更具吸引力的优势在于，过去药物化学家可能需要花费数年时间来寻找对特定靶标具有活性的小分子，但抗体的发现可能仅需几个月。研究者对2005年~2014年进入临床阶段的569个抗体分析发现，从临床1期到获批的总体成功率为22%，其临床成功率是小分子药物的约两倍。

　　文章指出，尽管获批的抗体药物已达到100款，但它们所覆盖的靶点还十分有限。数据显示，其中10个靶点（含配体和受体）占获批数量的42%，排在首位的是PD-1/PD-L1，其次为CD20。

▲FDA批准的前100款抗体药物的Top靶点（图片来源：参考资料[1]）

　　尤其是最近几年，抗体药物的巨大潜力被挖掘出来，呈现爆发式增长。以PD-1靶点为例，自2014年首款PD-1肿瘤免疫疗法获批至今，很多研究已证明了它们在多种癌症中的治疗潜力。例如默沙东公司（MSD）的PD-1抑制剂帕博利珠单抗，以及百时美施贵宝（BMS）的PD-1抑制剂纳武利尤单抗等已成为全球“明星”药物。过去几年，越来越多的PD-1/PD-L1抗体管线进入临床开发。

　　其它一些靶点的免疫抑制剂也取得了成功，针对TNF和IL-6信号通路均有多个抗体药物获FDA批准。例如，艾伯维（AbbVie）的抗肿瘤坏死因子（TNF-a）单克隆抗体阿达木单抗因其在广泛的适应症方面发挥了治疗潜力，被誉为“药王”。强生公司（Johnson & Johnson）的抗TNF-a抗体药物英夫利西单抗也在多适应症方面展现了巨大潜力。

　　数据显示，现在仍有近870款抗体在临床开发中，约36％的管线集中在10个经过验证的靶点。

备注：a：总数包含双特异性抗体；b：42款靶向PD-1, 38 款靶向PD-L1.

▲抗体药物在研管线Top靶点（图片来源：参考资料[1]）

　　据悉，在中国，针对PD-1/PD-L1、HER2、CTLA-4、EGFR和CD20的抗体管线最为丰富，一些较新的靶点包括4-1BB、LAG3和CD47等。

　　文章点评指出，这个趋势是合理的，因为当人们看到某种可行的方法时，他们希望做得更好。而且，PD-1/PD-L1靶向抗体的研发热潮也反映了一种趋势和期待，就是这些抗体药物将成为许多抗癌药物方案的主要组成部分，有望与不同类型的药物联合使用。

　　数据还显示，在抗体领域，癌症治疗研究继续占主导地位，皮肤科和血液疾病管线紧随其后。尽管PCSK9抑制剂和CGRP抑制剂等近年来在心血管疾病和神经疾病领域取得了重大进展，但癌症研究仍处于上升趋势。数据显示，过去5年进入临床的癌症研发项目已经提高至非癌症项目的两倍以上。

图片来源：参考资料[1]

　　此外，随着COVID-19的到来，临床上有超过20种针对新冠病毒的抗体，其中一些已获得FDA的紧急使用授权（EUA），尚未获得完全批准。作者指出，针对传染病治疗的药物研发是否会一直持续，还有待观察。

　　“经典抗体”之后，ADC、双抗等多样化抗体涌现

　　文章提到，迄今为止大部分获批的抗体产品被称为“经典”抗体，它们很像自然状态下的抗体，包括人抗体、人源化抗体、嵌合抗体和鼠类抗体等。数据显示，在销售额排名前20的抗体中，有19款是经典抗体。

　　而随着抗体发现技术和方法的成熟，抗体药物研发越来越多样性，包括抗体偶联药物（ADC）、双/多特异性抗体、纳米抗体等其它形式的抗体正在不断增加。

　　其中，ADC备受瞩目。它因能够实现对癌细胞进行精准打击，被誉为“生物导弹”。辉瑞（Pfizer）靶向CD33的gemtuzumab ozogamicin是全球首款获得FDA批准的ADC。它由抗CD33单抗和卡奇霉素组成，前者可与CD33蛋白结合，发挥定位作用；后者是具强毒性的细胞毒素，发挥子弹作用。该药物于2000年首次获FDA批准后，经历了退市的曲折，又于2017年9月再度获批，治疗CD33阳性急性髓系白血病（AML）。

　　在首款ADC首次获批后的10年内，ADC药物研发领域没有任何其它药物获批。直到2011年，FDA才批准了第二款ADC——Seattle Genetics靶向CD30的抗体偶联药物brentuximab vedotin。之后的10年，这一领域取得相对快速的发展。截至目前，这一数字已上升至10个，其中包括FDA不久前批准的第101款抗体——ADC Therapeutics公司靶向CD19的抗体偶联药物loncastuximab tesirine，治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。这也是首款获FDA批准的靶向CD19的抗体偶联药物。

　　《自然》子刊文章指出，针对下一代ADC的研发，共轭策略和寻找新的有效载荷一直是药物研发人员努力的方向。一些公司也正在将ADC的研发扩展到癌症治疗之外。例如，艾伯维开发的ABBV-3373是一款将靶向TNF的抗体与糖皮质激素受体调节剂偶联形成的ADC，正在开发用于治疗类风湿性关节炎。

　　双特异性抗体也已成为这一领域的后起之秀。FDA已批准两款双特异性药物，且近160款双特异性和多特异性药物正在临床试验中。不同于单抗药的单一靶向性，双特异性抗体含2个特异性抗原结合位点，可结合不同表位起作用，例如激发导向性的免疫反应或增强对肿瘤细胞的杀伤功能等。

　　2014年，FDA批准了安进（Amgen）靶向CD19和CD3的双特异性抗体倍林妥莫双抗（blinatumomab），治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。它可以一端与CD19结合以捕获恶性B淋巴细胞，另一端与CD3结合以募集T细胞，通过连接两者来介导T细胞对癌细胞的溶解。该双抗药物于2020年12月在中国获得上市批准。在抗癌研究领域，双特异性抗体用于实体瘤治疗的相关研究正在开展。

　　而随着FDA于2017年批准罗氏（Roche）的艾美赛珠单抗（emicizumab）治疗血友病A，证明了双特异性抗体不仅可以促进T细胞募集，还可以发挥更多其他作用。艾美赛珠单抗通过桥接凝血因子FIXa和FX，促进凝血酶生成，以恢复血友病A患者的凝血功能。在中国，它目前已获批可同时用于体内含或不含凝血因子VIII抑制物的血友病A患者的预防治疗。

　　研究人员还在进一步探索双特异性抗体策略，希望将其引入脑部及其他难以进入的器官中。例如，罗氏利用独有的大脑穿梭（brain shuttle）技术，将抗淀粉样蛋白单抗gantenerumab与转铁蛋白受体（TfR1）抗体片段结合，让它更有效地穿越血脑屏障，从而提高它在大脑中降解Aβ的效果。目前，罗氏这款疗法正在临床开发中。

　　一些机构和研究者也对纳米抗体寄予了厚望。纳米抗体是一类仅含有天然存在的重链、尺寸比普通抗体要小得多的抗体，其独特结构使其成为新型生物药的理想材料。2019年，由赛诺菲旗下Ablynx公司研发的全球首个纳米抗体caplacizumab获得FDA批准，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜。Ablynx公司正在开发40多个纳米抗体候选药物，用于癌症、自身免疫病、呼吸系统疾病、血液疾病等多个领域。与此同时，全球领域更多纳米抗体管线也在不断增加。在中国，caplacizumab于2020年进入第三批临床急需境外新药名单，一些中国公司也开始探足纳米抗体领域，相关管线已进入后期临床阶段。

　　此外，文章还指出，尽管许多治疗性抗体可阻断受体与配体的相互作用，但模仿天然配体以激活细胞信号传导的激动剂抗体仍显得遥不可及。在激动剂领域，例如葛兰素史克的ICOS激动剂抗体正在开展3期临床试验；4-1BB的研究也被认为有望开发成为激动剂药物。此外，药物开发人员也正在涉足抗体-蛋白融合生物制品，以及一些与细胞因子、受体配体、肽等融合的抗体也有望为药物开发开辟新的可能性。

　　随着更多抗体技术的进步，相信未来在更为广阔的抗体领域，会诞生更多好药新药，为病患带来治疗的选择和生活的改善。正如文章所指出的那样，100款抗体药物的获批可能只是刚刚起步，下一个“100款”会更快。

 

参考资料：

[1]FDA approves 100th monoclonal antibody product. Retreived May 05 2021. from

湖南药事服务网（http://www.hnysfww.com/）