发布时间：2024-10-09
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对含美洛西林钠注射剂（注射用美洛西林钠、注射用美洛西林钠舒巴坦钠、注射用美洛西林钠舒巴坦钠（4:1）），阿魏酸哌嗪口服制剂（包括阿魏酸哌嗪片、阿魏酸哌嗪分散片和阿魏酸哌嗪胶囊），对肤痒制剂，包括颗粒剂和胶囊剂（硬胶囊）、通便灵胶囊说明书相关内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：
一、所有上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照附件要求修订说明书，于2024年12月29日前报省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换或以其他形式将说明书更新信息告知患者。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应当严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换及说明书更新信息的告知工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件1：注射用美洛西林钠、注射用美洛西林钠舒巴坦钠、注射用美洛西林钠舒巴坦钠（4:1）说明书修订要求
附件2：阿魏酸哌嗪片、阿魏酸哌嗪分散片和阿魏酸哌嗪胶囊说明书修订要求
附件3：肤痒制剂说明书修订要求
附件4：通便灵胶囊非处方药说明书修订要求
国家药监局
附件1
注射用美洛西林钠、注射用美洛西林钠舒巴坦钠、注射用美洛西林钠舒巴坦钠（4:1）说明书修订要求
一、【不良反应】项下修订为以下内容：
1.胃肠道反应：偶有腹泻、恶心、呕吐等。腹泻通常在治疗期间或不再继续用药时即可消失，出现严重和持续腹泻时，应考虑到出现潜在致命的抗生素诱发伪膜小肠结肠炎的可能性，这时必须立即停用本品并采取相应的治疗（如口服万古霉素250mg，每日4次），禁用减少蠕动药物。罕见消化不良、食欲不振、腹胀。此外还可能出现腹痛、口干、黑毛舌等。
2.过敏反应：偶有过敏反应，通常为皮肤反应（例如皮疹、瘙痒）。个别病例出现严重皮肤反应，如中毒性表皮坏死综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征。此外，还可能出现多形性红斑、剥脱性皮炎。出现荨麻疹时（青霉素过敏即发荨麻疹反应）必须停用本药。也不能继续用其它青霉素类抗菌药治疗。
严重其他罕见过敏反应有嗜酸红细胞增多、药物热、急性间质性肾炎及脉管炎。此外还可能出现喉水肿、血管神经性水肿、血清病样反应、溶血性贫血。个别病例出现致命的过敏性休克，常用的急救措施包括立即静脉注射肾上腺素、静脉注射扩容代用品及静注高剂量皮质类固醇（成人用量相当于250～1000mg氢化泼尼松）等。
3.血液系统反应：用高剂量本品时罕见血小板功能紊乱，如出血时间延长、紫癜或黏膜出血，通常仅见于严重肾功能损害患者中。若临床上发生出血，且出血的其他原因不明时，必须停用本品。个别患者出现白细胞减少、粒细胞缺乏症、贫血、血小板减少症。长期用药应监测血象。
4.神经系统反应：高剂量静注青霉素类药物，因脑脊液中药物浓度过高，可能出现激惹、肌肉痉挛及惊厥等。肾功能损伤患者若不调整剂量，由于大脑疾病增加了药物进入脑脊液，可增加惊厥发生率。此外还可能出现味觉刺激、头晕、头痛、感觉减退、震颤、局部麻木、嗜睡、晕厥等。
5.全身性和给药部位反应：偶见注射部位疼痛，罕见血栓性静脉炎。还可能出现胸部不适、寒战、发热、肿胀、乏力、注射部位皮疹、瘙痒等。
6.各类检查异常：转氨酶（AST，ALT）一过性升高或碱性磷酸酶升高、低钾血症、胆红素升高、肌酐升高、非蛋白氮升高及Coombs试验阳性等。
7.其他反应：关节疼痛、肌痛、呼吸困难、心悸、潮红、血压升高、血压降低、眼部周围水肿、视觉损害、耳鸣、眩晕、抽动、烦躁不安、肝功能异常、血尿等。
8.长期或重复使用可导致耐药细菌或条件性致病真菌的共生或二次感染。
9.使用青霉素治疗梅毒或其他螺旋体感染的患者可能会发生赫氏反应（Jarisch-Herxheimer reaction）。
二、【注意事项】项下应包含以下内容：
1.用药前须做青霉素皮肤试验，阳性者禁用。
2.交叉过敏反应：对一种青霉素类抗生素过敏者可能对其他青霉素类抗生素也过敏，也可能对青霉胺或头孢菌素类过敏。
3.接受美洛西林钠治疗的患者有发生严重过敏反应的风险，包括过敏性休克，严重者可导致死亡。过敏反应更容易发生在具有青霉素类药物过敏史和/或对多种过敏原有过敏史的患者中，有明显过敏和/或哮喘病史的患者（有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者）应慎用。一旦出现呼吸困难、血压下降、意识丧失等症状，应立即停药，并采取适当的紧急救治措施包括给予肾上腺素。
4.本品不宜与其他药品配伍使用，与其他药品序贯使用时应更换输液器。注射用美洛西林钠与酸碱性较强的药物配伍，pH4.5以下会有沉淀发生，pH4.0以下及pH8.0以上效价下降较快。注射用美洛西林钠静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等后将出现混浊。
5.肾功能减退患者应适当降低用量。
6.大剂量静脉给予美洛西林钠或有严重肾功能不全的患者，可能会引起神经毒性反应，包括反射亢进、肌阵挛性抽搐、惊厥和昏迷。
7.与出血时间延长、紫癜和黏膜出血相关的血小板功能障碍主要发生在肾功能受损的患者中。若临床上发生出血，且出血的其他原因不明时，必须停用本药。
8.严重电解质紊乱的患者使用本品时，应注意本品含钠的影响，大剂量美洛西林钠可出现高钠血症，有时低钾血症。使用保钾利尿药可能会有所帮助。长期大剂量治疗的患者，应监测电解质平衡、造血功能和肾功能。
9.包括美洛西林在内的几乎所有的抗菌药物在应用中都曾有过艰难梭菌相关性腹泻（CDAD, Clostridium difficile associated diarrhea）的报道，其严重程度从轻度腹泻到致死性的结肠炎不等。抗菌药物治疗会改变患者结肠部位的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。
艰难梭菌产生的毒素A和B是导致CDAD发生的原因。艰难梭菌中产生高水平毒素的菌株可引起CDAD发病率和死亡率升高，由于这些感染属于抗微生物药物难治性感染，所以可能需要对此类患者进行结肠切除术。凡在使用抗生素后出现腹泻的患者，都必须考虑发生CDAD的可能性。曾有文献报道，在抗菌药物治疗结束2个月后发生CDAD，因此在进行CDAD鉴别时需要认真了解患者的病史。
一旦怀疑或者确认患者发生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（对艰难梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同时应根据临床指征，对患者进行适当的液体和电解质管理、补充蛋白、使用抗生素治疗艰难梭菌感染并进行手术评估。
10.长期或重复使用本品可导致耐药细菌或条件性致病真菌的共生或二次感染。
11.使用本品期间，以硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性，用葡萄糖酶法者则不受影响。可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
12.注射液美洛西林钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏其氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响其活力。也可为氧化剂、还原剂或羟基化合物灭活。
三、【老年人用药】项下修订为以下内容：
通常，考虑到老年人较常出现肝脏、肾脏或心脏功能下降以及出现伴发病和合用其他药物治疗，使用本品时须调整剂量，监测肾功能有助于选择合理的剂量。
四、【药物相互作用】项下修订为以下内容：
1.氯霉素、红霉素、四环素类等抗生素和磺胺药等抑菌剂可干扰本品的杀菌活性，不宜与本品合用，尤其是在治疗脑膜炎或急需杀菌剂的严重感染时。
2.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少本品自肾脏排泄，因此与本品合用时使其血药浓度增高，排泄时间延长，毒性也可能增加。
3.与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，但混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置同一容器内给药。
4.本品与大剂量肝素、口服抗凝剂和其他影响凝血系统和/或血小板功能的药物联合使用时，应提高定期监测凝血参数的检测频率。
5.如果在手术期间或手术后立即使用本品，与非去极化型肌松药联合给药时，神经肌肉阻滞可能会加深或延长。这些相互作用可能会导致意外的、可能危及生命的事件。
6.同时使用甲氨蝶呤可能会导致甲氨蝶呤水平升高。必要时应监测血浆水平。可能需要减少甲氨蝶呤的剂量。
7.在使用本品期间，茚三酮样品、非酶尿糖反应、尿胆素检测以及尿蛋白测定可能出现假阳性。基于溴酚蓝反应的蛋白质测定不受影响。
五、【药物过量】项下应包含以下内容：
为防止过量用药引发的症状,对于严重肾功能损伤或严重肝肾功能损伤的患者必须减少剂量。和使用其它青霉素一样,如果个别病例在极高的血药浓度之后出现神经毒性反应,美洛西林钠可通过血液透析消除。
（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
附件2
阿魏酸哌嗪片、阿魏酸哌嗪分散片和阿魏酸哌嗪胶囊说明书修订要求
一、【不良反应】项应包含
上市后监测数据显示本品可见以下不良反应/事件（源自自发报告系统无法估算发生率）：
1.出血：牙龈出血、鼻衄、皮下出血、结膜出血、月经出血过多等。
2.胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹部不适、腹胀、腹痛、口干等。
3.皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、丘疹、荨麻疹等。
4.神经系统：头晕、头痛等。
5.全身反应：乏力、水肿等。
6.其他：心悸、潮红、过敏性休克、低血压、肝功能异常等。
（删除原内容“尚不明确”或“尚未发现有关报道”。）
二、【禁忌】项应包含
1.对本品及所含成分过敏者禁用。
2.本品禁与阿苯达唑类和双羟萘酸噻嘧啶类药物合用。
三、【注意事项】项应包含
1.本品与可能增加出血风险的溶栓药、抗凝药、抗血小板及活血化瘀药合用时应谨慎；有出血倾向及有凝血功能障碍患者应避免使用本品。
2.与降压药物合用时，应注意血压变化，防止低血压的发生。
四、【孕妇及哺乳期妇女用药】项应包含
尚无孕妇及哺乳期妇女用药的安全性数据。
五、【儿童用药】修改为
未进行该项实验且无可靠参考文献。
六、【老年用药】修改为
未进行该项实验且无可靠参考文献。
（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
附件3
肤痒制剂说明书修订要求
一、【不良反应】项应包括：
监测数据显示，本品可见以下不良反应报告：
1.胃肠系统：恶心、呕吐、口干、腹泻、腹痛、腹胀、便秘、腹部不适、胃灼热、返酸等。
2.皮肤及皮下组织：皮疹、丘疹、水疱、红斑、皮肤肿胀等。
3.其他：口周麻木、头晕、头痛、乏力、心悸、胸闷、失眠、嗜睡、潮红、过敏反应等。
二、【禁忌】项应包括：
1.孕妇禁服。
2.对本品及所含成份过敏者禁用。
三、【注意事项】项应包括：
1.消化道溃疡者慎用。
2.月经期妇女及有出血倾向者不宜服用。
3.服药期间如出现口唇发麻应当立即停药。如皮肤出现红斑、丘疹、水疱等其他皮疹时，应当去医院就诊。
（注：如现行批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或者更严格的，应当保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
附件4
通便灵胶囊非处方药说明书修订要求
一、【警示语】项应当包括：
本品含番泻叶，不宜超量或者长期服用。
二、【不良反应】项应包括：
监测数据显示，本品可见以下不良反应报告：腹痛、腹泻、腹胀、腹部不适、腹鸣、恶心、呕吐、口干、反酸、烧心、食欲减退、皮疹、瘙痒、头晕、头痛、嗜睡、乏力、心悸。
监测数据及文献有长期服用本品致结肠黑变病的报告。
三、【禁忌】项应包括：
1.孕妇禁用。
2.对本品及所含成份过敏者禁用。
四、【注意事项】项修订为：
1.本品含番泻叶，症状改善后可酌情减量或者停药，如出现水样便应当及时停药。
2.本品不宜超量或者长期服用，不宜与番泻叶及其他含番泻叶制剂同时使用。文献报道长期服用含蒽醌类成份中药（番泻叶等）或者制剂可引起结肠黑变病。
3.服药期间忌食生冷、辛辣油腻及不易消化食物。
4.服药后症状无改善，或者症状加重，或者出现新的症状者，应当立即停药，必要时到医院就诊。
5.年老体弱者应当在医师指导下服用。
6.儿童慎用，确需使用应当在医师指导下服用。
7.脾胃虚寒者慎用。
8.过敏体质者慎用。
9.本品性状发生改变时禁止使用。
10.儿童必须在成人监护下使用。
11.请将本品放在不能接触的地方。
12.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或者药师。
（注：如现行批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或者更严格的，应当保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
