---

内容提要

●欧盟警示呼吸系统药物细菌溶解产物仅用于预防复发性感染

●EMA建议采取新措施以避免甲氨蝶呤给药剂量错误

●欧盟警示服用柳氮磺吡啶干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反应测定结果

●欧盟修订洛哌丁胺、苏金单抗、替莫唑胺和托吡酯的产品说明书

●加拿大卫生部发布对含丙泊酚的产品安全性评估概要

　　2019年6月28日，欧盟药品管理局（EMA）发布信息，建议批准用于呼吸系统的细菌溶解产物应仅用于预防复发性呼吸道感染，肺炎除外。这是根据一项评估得出的结论：没有可靠数据显示这些药物在治疗现有呼吸道感染或预防肺炎是有效的，因此这样药物不应用于这些治疗目的。在此项评估中，EMA人用药品委员会（CHMP）考虑了临床试验的结果、这些药物报告的副作用的数据以及传染病专家组的建议。

　　尽管数据有限，评估发现了这些药物的预防复发性呼吸道感染的一些有效性证据，安全性特征也与此类产品预期的一致。CHMP因此建议可以继续使用这些药物用于预防，但是公司必须在2026年从新的临床研究中提供更多的安全性和疗效数据。

　　给患者的信息：

　　•  细菌溶解产物不应用于治疗现有的气道感染或用于预防肺炎（一种肺部感染），因为没有充分的数据表明这些用途是有效的。

　　•  细菌溶解产物可以继续用于那些经常因为感染反复就诊的患者的气道感染（肺炎除外）预防。

　　•  如果您有感染性疾病且正使用细菌溶解产物治疗，或者您正使用任何一种此类药物预防肺炎，请联系经治医生或药师以获得关于替代方案的建议。

　　•  如果您有任何关于您使用药物的问题或担忧，请与您的医生和药师进行讨论。

　　给医务人员的信息：

　　•  细菌溶解产物的适应症已限制在仅用于预防复发性呼吸道感染，肺炎除外。细菌溶解产物由于缺乏有效性不应处方用于治疗现有的呼吸道感染或预防肺炎。

　　•  这些药物的处方信息将被更新，修订用于预防肺炎的适应症和警告相关信息。

　　细菌溶解产物由分解的细菌细胞制成，旨在刺激免疫系统以识别和对抗感染。这些药物可以口服给药（作为胶囊、片剂、颗粒/粉末，用于制备口服混合物或滴剂），可以舌下溶解（作为片剂），可以鼻腔吸入（作为液体制剂），或通过肌注或皮下注射给药。细菌溶解产物是通过国家程序批准上市的。

　　此项评估是CHMP开展的，已采纳了监管机构的意见，CHMP主要负责人用药品相关的问题。CHMP的意见将报送欧盟委员会（European Commission），欧盟委员会将签署最终的具有法律约束力的决定，以适用于所有的欧盟成员国。

（欧盟EMA网站）

　　2019年7月12日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布信息，建议采取新措施以避免甲氨蝶呤给药剂量错误。

　　EMA的药物警戒和风险评估委员会(PRAC)建议采取新的措施以避免发生含甲氨蝶呤药品的给药剂量错误，已有部分患者对应该每周给药的此类药品错误的采取了每日给药方式。

　　新的措施包括限制可以处方该类药品的人员范围，在产品包装上突出警告信息，为患者和医务人员提供教育材料。此外，为帮助患者遵从每周一次的给药方案，每周给药的甲氨蝶呤片将改为泡罩包装，而不使用瓶或管装。

　　甲氨蝶呤用于治疗炎性疾病和癌症。当用于炎性疾病，例如关节炎和银屑病时，为每周给药一次；用于某些类型的癌症时，给药剂量更大、给药次数更频繁。甲氨蝶呤处方或分发错误以及对给药方案的理解错误，使得患者在治疗炎性疾病时，每天使用该药而不是每周使用一次，造成了包括死亡在内的严重后果。

　　含甲氨蝶呤药品的给药剂量错误风险已广为人知。但是，尽管已经采取了一些措施，此类问题仍有报告。

　　PRAC审查了现有证据，建议采取额外措施减少给药剂量错误，以保障含甲氨蝶呤药品的获益继续大于风险。有关措施已与患者和医务人员协商达成一致。

　　防止发生含甲氨蝶呤药品给药剂量错误的措施

　　•  只有具备使用含甲氨蝶呤药品经验的医生才能处方该药。

　　•  医务人员应确保患者或其护理人员能遵从每周一次的给药方案。

　　•  为避免混淆，应删除片剂的产品说明中有关拆分剂量使用的建议。

　　•  所有每周使用一次的含甲氨蝶呤药品的包装上，应以醒目的方式提示该药应如何使用。

　　•  为使用甲氨蝶呤口服制剂治疗炎性疾病的患者提供患者须知卡，强调每周服用一次。

　　•  为医务人员提供甲氨蝶呤口服制剂的教育材料，并据此向患者提供咨询。

　　•  为帮助患者遵从每周一次的给药剂量，甲氨蝶呤片剂改为泡罩包装，而不使用瓶或管装。

　　PRAC的建议将提交给人用医疗产品委员会(CHMP)，由后者决定是否采纳。

　　将以书面形式通知医务人员上述信息。在此期间患者如有任何疑问应咨询医生或药师。

关于药品的进一步信息

　　含甲氨蝶呤的药品用于治疗急性淋巴细胞性白血病等癌症以及各种炎性疾病，包括类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病。

　　甲氨蝶呤的给药途径包括口服和注射。

　　大多数含甲氨蝶呤药品通过国家审批程序上市，所有欧盟国家均有此类药品销售，商品名有多个，包括：Ledertrexate、Maxtrex、Metex、Metoject。Jylamvo（口服）和Nordimet（注射剂）是唯一通过集中审批程序上市的含甲氨蝶呤药品。

　　关于评估程序的进一步信息

　　此项评估应西班牙的要求启动。

　　此项评估由PRAC开展，该委员会负责评估人用药品的安全问题并提出建议。PRAC的建议将提交给人用医疗产品委员会（CHMP），该委员会负责处理有关人用药品的问题并决定是否采纳PRAC的意见。评估程序的最后一步是提交欧洲委员会（EC）讨论，一经EC采纳将形成适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的决定。

（欧盟EMA网站）

　　2019年7月，欧洲药品管理局药物警戒委员会（PRAC）发布产品风险信号，提示服用柳氮磺吡啶会干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）反应测定结果，该结论是基于对现有所获得的数据（文献、EudraVigilance数据库）进行评估后所发现的。

　　PRAC认为所有近期可获得的数据都表明，柳氮磺吡啶会干扰以NADH/NADP为基础的实验室检测结果，并要求产品许可持有人在2个月内提交说明书变更模板，说明书修订信息按照以下要求进行（带下划线的部分为新增内容）：

　　一、产品特征概要（SmPC）修订内容

　　4.4特殊警告和使用注意事项

　　[…]

　　在服用柳氮磺吡啶前以及开始治疗后的前三个月，每两周需要进行完整的血细胞计数，包括差异白细胞计数以及肝功能的检测。在开始治疗的第二个三个月间期，应每月开展一次同样的测试，之后每三个月进开展一次，并根据临床提示进行。所有患者的肾功能评估(包括尿检)应在治疗开始时开展，并在治疗的前三个月至少每月进行一次；此后，应按临床提示进行监测。在柳氮磺吡啶治疗期间一些临床症状的出现，如喉咙痛，发烧，苍白，紫癜，或黄疸，提示患者可能出现了骨髓抑制，溶血，或肝毒性。此时应停止使用柳氮磺吡啶治疗，等待血液检测结果。请参考4.4章节“干扰实验室检测结果”。

　　[…]

　　干扰实验室检测结果

　　目前已观察到暴露于柳氮磺吡啶或其代谢物美沙拉嗪的患者中，尿液异丙肾上腺素的液相色谱测量受到干扰，出现假阳性的检测结果。柳氮磺吡啶及其代谢产物会干扰紫外线的吸收，尤其在340nm处；也会干扰在340nm波长附近采用NADH/NADP测量紫外吸收的实验室测定结果，常见的例子有尿素氮、氨气、乳酸盐脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、葡萄糖的测定。在采用柳氮磺吡啶高剂量治疗的患者中，甚至丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK-MB）、谷氨酸脱氢酶（GLDH）或者甲状腺素的测量都可能受到干扰，因此应对上述检测使用的检测方法与测试实验室进行协商。对于采用柳氮磺吡啶治疗的患者，在解释上述实验室测定结果时应谨慎，同时需结合临床发现解释上述检测结果。

　　二、包装说明书（Package leaflet）修订内容

　　2.在开始柳氮磺吡啶治疗前你需要知道

　　如果你正在服用或最近服用柳氮磺吡啶，或任何其他含有柳氮磺吡啶的产品，请告知你的医生，因为它们可能影响血液和尿液检测结果。

（EMA网站）

　　2019年6月14日，欧盟药品管理局（EMA）网站发布信息，采纳了药品风险评估委员会（PRAC）对洛哌丁胺、苏金单抗、替莫唑胺、托吡酯的信号评价意见，并建议对这些品种的产品信息进行修订。相关药品的上市许可持有人应在2个月内提交针对修订内容的变更申请。具体修订内容如下：

　　一、洛哌丁胺与Brugada 综合征

　　基于针对洛哌丁胺的Brugada 综合征风险的数据评估，PRAC同意含洛哌丁胺药品进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）：

　　产品特征概要（SPC）：

　　4.4. 特殊的警告与注意事项：

　　QT间期和QRS复合波延长以及尖端扭转性室性心动过速已报告与用药过量相关，一些病例出现了死亡结局（见4.9部分）。药物过量可以激发现有的 Brugada 综合征。患者不应超过治疗的推荐剂量和/或推荐疗程。

　　4.9. 药物过量

　　在那些摄入过量盐酸洛哌丁胺的患者中可观察到心脏不良事件，包括QT 间期和 QRS 复合波延长、 尖端扭转性室性心动过速以及其他严重的心律失常、心脏停搏以及晕厥（见4.4部分）。也报告一些死亡病例。药物过量可以激发现有的Brugada综合征。

　　二、司库奇尤单抗（苏金单抗）与全身剥脱性皮炎

　　PRAC通过评估目前来自欧盟药物警戒数据库（EudraVigilance）、文献报道以及诺华公司提交累积数据分析的证据，同意司库奇尤单抗注射液进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）

　　产品特征概要：

　　4.8 不良反应

　　皮肤及其附件损害：罕见：剥脱性皮炎，银屑病患者中已报告相关病例。

　　包装说明书（Package leaflet）

　　4. 可能的副作用

罕见（可能1/1000的发生率）

•  严重过敏性休克（过敏反应）

•  全身大面积皮肤发红和脱落，这可能伴有瘙痒或疼痛（剥脱性皮炎）

　　三、替莫唑胺与伴嗜酸性细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）

PRAC通过评估目前来自欧盟药物警戒数据库（EudraVigilance）、文献报道以及已知替莫唑胺与严重皮肤反应相关的证据，同意对含替莫唑胺药品进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）：

　　产品特征概要：

　　4.8 不良反应

不良反应列表中皮肤及其附件损害：发生率“罕见”：伴嗜酸性细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）。

　　四、托吡酯与葡萄膜炎

　　通过评估目前获得的证据，包括上市许可持有人累及数据分析，一些无混杂疾病因素的患者开始托吡酯治疗后很快发生双侧葡萄膜炎，且停止托吡酯治疗后葡萄膜炎快速缓解，PRAC得出结论认为托吡酯和葡萄膜炎事件有因果关联性。因此，PRAC同意含托吡酯药品进行以下产品信息的修订（新增内容见划线部分）：

　　产品特性概要

　　4.8 不良反应

　　眼部疾病：发生率未知：葡萄膜炎。

　　包装说明书

　　4. 可能的副作用

　　如果您发生了以下不良反应请告知医生或立即就医：

　　发生率未知（从目前可获得的数据中不能估计发生率）

　　—眼部感染（葡萄膜炎）并有以下症状：如眼部的发红、疼痛、怕光、流泪、看到小圆点或视物模糊。

（EMA网站）

　　2019-07-12加拿大卫生部评估含丙泊酚的产品阴茎持续勃起的潜在风险（阴茎异常勃起）

　　关键信息

　　含丙泊酚的产品是儿童和成人的手术或其他医疗中使用的镇静/麻醉药物。

　　加拿大卫生部对加拿大报告的病例进行评价，评估了由含有丙泊酚的产品的性刺激（阴茎异常勃起）引起的长期和疼痛勃起的风险。

　　加拿大卫生部的评估得出结论，含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起的风险之间可能存在联系。

　　加拿大卫生部将通知含丙泊酚产品的制造商更新加拿大产品安全信息，以告知加拿大人和医疗保健专业人员这一潜在的安全问题。

　　概述

　　加拿大卫生部启动了一项安全性评价，以评估有关使用含丙泊酚产品的阴茎异常勃起的潜在风险。含丙泊酚产品用于在手术或其他医疗措施期间使患者放松，平静或困倦（镇静）或无意识（麻醉）。

　　阴茎持续勃起是非性刺激引起的痛性的阴茎勃起，阴茎异常勃起罕见但可能后果严重，如果不及时治疗这种情况，可能会导致永久性残疾，例如无法勃起并保持有效的勃起（勃起功能障碍）。

　　加拿大卫生部的评价是由加拿大一名患者进行阴茎异常勃起的报告引发的，该患者在医疗过程中使用用含丙泊酚的产品进行镇静。

　　丙泊酚在加拿大使用情况

　　含丙泊酚的产品是经授权在加拿大销售并由医疗保健专业人员用于在手术或医疗程序期间使患者（成人或儿童）放松，平静或困倦（镇静）或无意识（麻醉）的处方药。

　　含丙泊酚的产品自1993年以商标名Diprivan在加拿大上市。加拿大丙泊酚也属于通用名药，丙泊酚为10 mg / mL注射液。

　　安全评价结果

　　在对含丙泊酚产品进行评价时，加拿大卫生部已收到一例有关使用含有丙泊酚的产品阴茎异常勃起。对该报告的回顾发现含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起之间可能存在联系。

该安全性评价还评价了10份国际公开的报告。含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起之间关联性2例为很可能，7例为可能，1例阴茎异常勃起与含丙泊酚产品使用可能无关。

　　在大多数报告（9/11）中，阴茎异常勃起发生在丙泊酚给药后5分钟至2小时之间。

　　大多数患者（10/11）在阴茎异常勃起治疗后恢复，只有1例报告长期异常（持续的勃起功能障碍）。

　　结论和措施（Package leaflet）

　　加拿大卫生部的评价发现，含丙泊酚的产品与阴茎异常勃起的风险之间可能存在关联。

加拿大卫生部已经批准Diprivan 1％的加拿大产品信息增加阴茎异常勃起的风险。加拿大卫生部将告知其他含丙泊酚的产品制造商，要求其更新加拿大含丙泊酚产品安全信息，告知加拿大人和医疗保健专业人员这一潜在的安全问题。

　　加拿大卫生部将继续监测涉及含丙泊酚产品的安全风险以识别和评估潜在的危害并及时更新其风险信息，如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。

　　附加信息（Package leaflet）

　　该安全性评价是基于包括科学和医学文献、加拿大和国际不良反应报告以及在加拿大和国际上使用这些药物的已知情况。

（加拿大 Health Canada网站）