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　　定义：窄治疗指数（Narrow therapeutic index，NTI）药物或窄治疗窗药物一般是指剂量或血药浓度的微小变化即可能导致治疗失败和/或严重不良反应，进而危及生命，或者导致永久或严重的残疾或功能丧失的药物。

　　特点：血药浓度低于有效浓度可能导致治疗失败；有效剂量与中毒剂量（或有效浓度与中毒浓度）接近；需要基于药动学或药效学指标进行治疗药物监测；具有较低或中等程度的个体内变异；临床应用中，剂量调整幅度通常很小等。
　　环孢素、西罗莫司、他克莫司、依维莫司和吗替麦考酚酯等为免疫抑制剂，主要用于预防器官和组织移植后的排异反应。因其药代动力学个体差异大、治疗窗（治疗指数）窄、不良反应相对严重，因此临床的合理使用对保障公众安全尤为重要。

　　患者进行同种异体器官移植后，克服排异反应是关键，决定着患者存活期长短和生活质量的高低。当移植排斥反应一旦发生，若不能快速逆转，将会造成移植物的损伤、失功、甚至患者死亡。

　　英国药品管理当局曾经发布过有关使用口服环孢素和他克莫司的安全性信息，警示医务人员和患者在未受到密切治疗监测的情况下不得随意替换使用环孢素类免疫抑制剂。随着近年来器官移植技术的进步，移植器官的患者也越来越多，此风险在我国临床用药中也同样普遍存在，药师作为处方药品审核第一责任人，有责任使广大医务人员、药品生产企业、公众以及药品使用管理部门及时了解国际药品安全动态，指导临床合理用药，降低用药风险。

　　一、产品的基本情况

　　目前我国临床主要用于预防器官和组织移植后的排异反应的免疫抑制剂有环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、吗替麦考酚酯等，但也可用于自身免疫性疾病的治疗，如内源性葡萄膜炎、银屑病、类风湿性关节、肾病综合征等。

　　▎环孢素通常口服给药，也可静脉给药。软胶囊剂吸收缓慢且不完全，生物利用度介于20%～50%之间，微乳剂配方的生物利用度较高且较稳定。由于环孢素的生物利用度变异性较大，且变化程度与患者以前使用的环孢素制剂的吸收程度密切相关，因此在不同环孢素制剂间相互转换使用，患者体内的血药浓度可能出现很大的波动，并影响其疗效及毒性。现在市场上有进口和国产的不同品牌。

　　▎他克莫司通常口服给药，也可静脉给药，也有外用的软膏剂和滴眼剂。口服吸收不完全，个体差异大，由于个体差异较大的原因，血药浓度与患者使用的他克莫司制剂的吸收程度密切相关，因此在不同他克莫司制剂间相互转换使用，患者体内的血药浓度可能出现很大的波动，并影响其疗效及毒性。现在市场上有进口和国产的不同品牌。

　　▎西罗莫司为口服给药，有口服液和口服片剂两种，西罗莫司口服吸收快。目前市场上有进口和国产的产品。

　　▎吗替麦考酚酯为口服给药，属于基本药物，临床研究显示其治疗浓度与产生药物毒性的浓度存在重叠。吗替麦考酚酸AUC过高，则药物毒性风险增加；吗替麦考酚酸AUC过低，则排斥反应风险增加。其次，其生物利用度和药代动力学的个体间差异大。同等剂量的药物在不同患者间的血药浓度变异度非常高，可能导致同等剂量下部分患者出现排斥反应，部分患者出现药物毒副反应。目前制剂有进口和国产的。

　　▎依维莫司为口服给药，目前市场上只有进口产品。

　　二、英国警示更换使用环孢素口服制剂的风险

　　在英国药品与保健产品管理局（MHRA）近期发布的药物安全信息中，MHRA建议患者固定使用同一种商品名称的环孢素，并建议按照商品名称处方和发售环孢素。

　　MHRA称，环孢素是一种治疗窗窄的药物，对剂量要求严格。环孢素的生物利用度即使出现很小的变化，也可能影响药物的疗效，导致器官的排斥或产生药物毒性。按照英国国家处方集的要求，环孢素的使用剂量应根据患者的体重来确定。

　　MHRA和药品生产企业警告，使用这些新的产品前应进行治疗监测。不同环孢素制剂的生物利用度差别较大，即使存在很小的差别，也会影响固定使用某一商品名或制剂的患者体内的环孢素血药浓度。因此，在英国获准上市的新环孢素产品均被批准使用专门的商品名称。

　　MHRA警告，不同商品名称和制剂的环孢素产品在未受到密切治疗监测的情况下不得替换使用，建议医生、药师和患者明确所处方、发售、使用的环孢素的商品名称。要求所有含环孢素的药品按照商品名称进行处方，以将更换产品导致的风险降至最低。若更换环孢素治疗，要求密切监测患者的血药浓度、不良反应和移植器官的功能。

　　三、英国和加拿大警示不同品牌他克莫司混用可增加移植排斥风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）建议医师只应按照商品名称开具他克莫司处方。如以往处方使用了通用名称，应明确对患者具有稳定疗效的品牌名称，以确保为患者提供相同的产品。

　　MHRA称他克莫司属于治疗指数狭窄的药物，血药浓度的轻微差异可能导致移植排斥反应。

　　MHRA警告已经意识到在使用他克莫司预防器官移植排斥反应的患者中，可能出现不同制剂他克莫司产品之间的无意间混用的情况。移植排斥反应和他克莫司毒性可能与产品之间的无意间混用现象相关。

　　

　　四、抗排异反应的免疫抑制剂的不良反应监测情况

　　1、国内药品不良反应监测情况

　　2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心共收到环孢素相关病例报告556例，其中严重病例101例，占18.2%。

　　不良反应主要累及肝胆系统和消化系统，表现为肝功能异常、肝酶升高、胆红素血症、牙龈增生、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。其他不良反应主要包括肾功能异常、多毛、皮疹、痤疮、高血糖、高血压、头晕、震颤、血小板减少等。

　　2、WHO药品不良反应监测情况

　　检索世界卫生组织药品不良反应数据库，自1981年以来共有环孢素相关病例报告11300余份，不良反应表现33600例次。不良反应累及各器官和系统。主要为泌尿系统损害，如氮质血症、肾功能异常、肾衰竭等；其次为全身系统损害，如发热、无力、血药浓度升高或降低等；此外还有头痛、惊厥、癫痫发作等中枢神经系统损害，呕吐、腹泻、胰腺炎等胃肠系统损害，呼吸困难、肺炎等呼吸系统损害，病毒、细菌、真菌感染等免疫功能紊乱性疾病等。其他不良反应包括：高血压、移植排斥、移植物抗宿主病、血小板减少、贫血、肝功能异常、横纹肌溶解等。

　　五、建议

　　●在治疗剂量下，这类药物生物利用度的个体差异较大，而生物利用度与其制剂的工艺密切相关。建议在未进行治疗监测的情况下，应避免更换使用不同商品名或制剂的产品。为此，医生在处方时，应仔细询问或查看患者的用药记录；药师在发药时，应仔细辨别商品名称、生产企业等产品信息；患者在使用新处方的抗排异药物时，也应关注是否更换了与以前不同生产企业、不同商品名称、不同剂型或规格的药品，必要时应咨询医生或药师。

　　●药师应始终按照确切的商品名称配药。如果处方不明确，药师应与处方医生联系，以确保所配发药品的准确性。

　　●应告知患者注意自己平时所服用药物的商品名称，如果患者发现药品的商品名发生改变或对处方存在其他疑问（如剂量），应及时与医生或药师联系。

　　●建议药品上市许可持有人以有效的方式将替换使用的风险告知医务人员、患者和药品使用管理部门，加大对药品不良反应的监测及合理用药的宣传力度；实施主动监测，制定并实施有效的风险管理计划，最大程度地保障患者的用药安全。

相关链接：/窄治疗指数药物临床用药指导.pdf