双β- 内酰胺类能否联用？药理学的传统理论告知我们，β- 内酰胺类抗菌药物的作用靶点一样，都是破坏细菌的细胞壁，两者联用会产生竞争性拮抗作用，降低疗效，即 1+1<2。此外，查阅 β- 内酰胺类抗菌药物的说明书，该类药物不良反应的类型相似，二者联用，不良反应的发生率增大，发生程度可能更加严重。
因此，不主张临床上常规使用双β- 内酰胺类。
然而，随着研究的深入，作用机理进一步阐明：β- 内酰胺类抗菌药物通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合抑制细菌细胞壁的生物合成引起细菌细胞死亡而发挥杀菌作用。β- 内酰胺类抗菌药物与 PBPs 结合力强弱和结合 PBPs 数目的不等，表现出程度不等的抗菌作用 1。
如亚胺培南对革兰阳性细菌作用于 PBP1 和 PBP2，对革兰阴性作用于 PBP2 与 PBP3，而头孢噻肟、头孢他啶、氨曲南主要作用于 PBP3。双β- 内酰胺类联用作用于细菌的不同类型 PBPs 可能会起协同作用，此外，双β- 内酰胺类联用的协同作用亦可能是扩大了抗菌谱。
现为各位同行总结一些具有一定的指南和文献支持的双β- 内酰胺类联用情况。
氨苄西林 + 头孢噻肟 / 头孢曲松（中枢感染）
《国家抗微生物药物治疗指南》中在合并或可能合并李斯特菌感染时，推荐氨苄西林和头孢菌素联用。
第 44 版《热病》，早产儿及至 1 月龄及年龄在 50 岁以上、嗜酒者、有严重基础疾病或细胞免疫功能受损者的急性细菌性脑膜炎可能合并有李斯特菌感染的治疗时，可使用氨苄西林加 + 头孢噻肟或氨苄西林 + 头孢曲松。
细菌性脑膜炎是中枢神经系统严重的感染性疾病，成人常见，儿童患者尤多。其致病菌主要有脑膜炎球菌、流感杆菌、肺炎球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、李斯特菌等。氨苄西林对球菌和李斯特菌有抗菌或活性，而头孢噻肟或头孢曲松主要针对革兰阴性杆菌，其对特斯特菌没有抗菌活性。二者联用，在一定程度上扩大了抗菌谱。
头孢唑林 + 头孢他啶（腹膜透析相关腹腔感染）
腹膜透析相关性腹膜炎应该立即开始经验性用药，延迟治疗可能导致严重后果：腹膜炎复发率、拔管率、永久转血液透析和病死率升高。
国际腹膜透析协会《腹膜透析相关感染的建议：2010 年更新》2 指出：选择抗生素的抗菌谱必须覆盖革兰阳性菌和阴性菌，同时还应该考虑到患者和腹透中心的微生物感染和药敏史。万古霉素或头孢菌素可以覆盖革兰阳性菌，三代头孢菌素或氨基糖苷类药物可以覆盖革兰阴性菌。
在许多中心，应用一代头孢如头孢唑啉或头孢噻吩和一种广谱抗革兰阴性菌药物（包括覆盖抗绿脓杆菌）的用药方案已被证明是合适的。氨基糖苷类药、头孢他啶、头孢吡肟或碳青霉烯类的抗菌谱都能覆盖革兰阴性菌。在一项随机试验中 3，对持续性不卧床腹膜透析（CAPD）的患者应用亚胺培南 / 西司他丁治疗腹膜炎和应用头孢他啶加头孢唑啉一样有效。
对于腹膜透析相关性腹膜炎，治疗方案需要覆盖可能存在的所有严重的致病菌，这一点非常重要。双β- 内酰胺类的头孢唑林加头孢他啶联用，扩大了抗菌谱，可有效覆盖透析腹膜炎常见的致病菌。
抗 PA 的双β- 内酰胺类联用（XDR 铜绿假单胞菌感染）
2014 年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 4 中指出：铜绿假单胞菌（PA）肺炎治疗的国内外指南 (无论 2007 年的 IDSA 还是 2005 年 ATS 指南) 均推荐联合用药，包括抗 PA 的β- 内酰胺类 + 氨基糖苷类，或抗 PA 的β- 内酰胺类 + 抗 PA 喹诺酮类，或抗 PA 的喹诺酮类 + 氨基糖苷类；也可采用双β- 内酰胺类药物治疗，如哌拉西林 / 他唑巴坦 + 氨曲南。其主要是用于 MDR-PA 下呼吸道感染患者。
2015 年广泛耐药革兰阴性杆菌感染抗菌治疗专家共识 5 对广泛耐药（XDR）铜绿假单胞菌感染的治疗方案亦有推荐双β- 内酰胺类联合：头孢他啶 + 哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶 + 头孢哌酮 / 舒巴坦、氨曲南 + 头孢他啶、氨曲南 + 哌拉西林他唑巴坦。
氨曲南是仅对革兰阴性菌有抗菌活性的窄谱抗菌药物，对 PA 的敏感度仅为 49.9%；哌拉西林 / 他唑巴坦抗菌谱广，对 PA 活性在青霉素类中最强，敏感度为 68.8%；头孢他啶为对 PA 抗菌活性最强的头孢菌素之一，敏感度为 74%；头孢哌酮 / 舒巴坦抗菌谱广，是有较高抗 PA 活性的头孢菌素之一，敏感度为 62.5%。以上β- 内酰胺类组合联用增强了对 PA 的抗菌活性。
双碳青霉烯联用（CRE 感染的最后一道防线）
Tzouvelekis LS 等在 2012 年的 Clin Microbiol Rev6 发表文章指出：联合治疗是耐碳青霉烯的肠杆菌 / 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（CRE/KPC）治疗选择的主流，包括以碳青霉烯为基础的联合（加多粘菌素、替加环素或氨基糖苷类）、多粘菌素为基础的联合（加碳青霉烯、替加环素或氨基糖苷类）、替加环素为基础的联合（加庆大霉素或多粘菌素）、双碳青霉烯治疗（多利培南 + 厄他培南）。
2014 年发表在 Clin Infect Dis7 的一篇文章，CID 对泛耐药 PKC 的评论：对这些药物都耐药的 CRE 感染的最佳治疗是未知的。其中一个针对泛耐药 KPC-Kp 感染的治疗方案是厄他培南联合亚胺培南、美罗培南或多利培南。这个联合用药合理性在于 KPC 对厄他培南较其他碳青霉烯类有更强的亲和力。
厄他培南和该酶的结合可降低其对其他碳青霉烯类水解的有效性。该方法在体外和小鼠动物模型中已证实是有效的，并且已经成功治疗了 4 个泛耐药 KPC-Kp 感染的患者。这种双β- 内酰胺类联用是通过「牺牲」厄他培南，成就其他如亚胺培南、美罗培南或多利培南更好地发挥强大的抗菌作用。
综上所述，以上情况使用双β- 内酰胺类抗菌药物是针对特殊的感染，基于耐药背景下的非常规方案，这种双β- 内酰胺类联用具有一定的理论和实践基础，但不建议临床常规使用双β- 内酰胺类，更不能随意联用。
参考文献
1. 高健, 张钰欣, 王桂芝等. 两种β- 内酰胺类抗生素联用的合理性分析. 临床和实验医学杂志. 2013,12(6):465-466.
2. Li PK1, Szeto CC, Piraino B, Bernardini J, Figueiredo AE, Gupta A, Johnson DW, Kuijper EJ, Lye WC, Salzer W, Schaefer F, Struijk DG; International Society for Peritoneal Dialysis.Peritoneal dialysis-related infections recommendations: 2010 update.Perit Dial Int. 2010 Jul-Aug;30(4):393-423.
3. Leung C B, Szeto C C, Chow K M, et al. Cefazolin plus ceftazidime versus imipenem/cilastatin monotherapy for treatment of CAPD peritonitis——a randomized controlled trial[J]. Perit Dial Int, 2004, 24(5):440-446.
4. 2014 年铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识. 中华结核和呼吸杂志. 2014,1(37):9-15.
5. Chinese XDR Consensus WorkingGroup.Laboratory diagnosis, clinical management And infection control of the infections caused by extensively drug-resistant Gram-negative bacilli: a Chinese consensus statement.Clin Microbiol Infect. 2016 Mar;22 Suppl 1:S15-25.
6. Tzouvelekis LS1, Markogiannakis A, Psichogiou M, Tassios PT, Daikos GL. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions.Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707.
7. Satlin MJ1, Jenkins SG, Walsh TJ.The global challenge of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in transplant recipients and patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 2014 May;58(9):1274-83.
作者：苏建伟
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