为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对阿米卡星注射剂、头孢呋辛口服制剂和注射制剂药品说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照阿米卡星注射剂、头孢呋辛口服制剂和注射制剂药品说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年6月28日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读阿米卡星注射剂、头孢呋辛口服制剂和注射制剂药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：
1.阿米卡星注射剂药品说明书修订要求
2.头孢呋辛口服制剂药品说明书修订要求
3.头孢呋辛注射制剂药品说明书修订要求
国家药监局
2021年3月29日
阿米卡星注射剂药品说明书修订要求
一、增加黑框警告
由于非肠道给予氨基糖苷类药物会引起耳毒性和肾毒性，因此对于接受这类药物治疗的患者需要进行密切临床观察，尚未确定治疗期超过14天的安全性。
神经毒性的主要表现是前庭和永久性双侧听觉神经毒性，使用了较高剂量药物和／或治疗时间超出推荐时间的先前存在肾损害和肾功能正常的患者均会发生这种神经毒性。对于肾脏损害患者，氨基糖苷类药物产生神经毒性的风险性更大。高频耳聋通常最先出现，并且仅能够通过听觉测试检查出来。可能会出现眩晕，这可能是前庭损伤的证据。神经毒性的其他表现还有麻木、皮肤针刺感、肌肉抽搐和惊厥等。氨基糖苷类药物导致的听觉损害的风险性随着血药浓度的峰值和谷值的增加而增加。有的患者在治疗期间会出现耳蜗损害，但没有出现症状，必须警告其有可能引起第八对脑神经毒性，而且停药后，也有可能发生全部或部分的不可逆性的双侧耳聋。氨基糖苷药物的耳毒性通常是不可逆的。
氨基糖苷类药物还具有潜在肾毒性。对于存在肾功能损害以及使用较高剂量或长期使用这类药物的患者，其产生肾毒性的风险性更大。
据报道，在非肠道注射、局部滴注（例如在矫形外科或腹部冲洗或局部治疗脓胸时）以及口服氨基糖苷类药物后会出现神经肌肉阻滞和呼吸麻痹。无论采用哪种途径给予氨基糖苷类药物，都应考虑这些症状发生的可能性，尤其是接受麻醉或神经肌肉阻滞药（例如筒箭毒碱、琥珀酰胆碱、十羟季胺）或者接受大量柠檬酸盐抗凝血液的患者。如果发生阻滞，钙盐可以逆转这些表现，但可能需要机械呼吸辅助。需密切监测肾功能和第八对脑神经功能，尤其是在治疗开始时已知或疑似肾损害患者，以及肾功能最初正常但在治疗过程中出现肾功能障碍迹象的患者。
二、【不良反应】项下修订为以下内容：
按照系统器官类别和不良反应发生列示不良反应。发生频率定义如下：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）、非常罕见（<1/10000）和未知（无法根据现有数据进行估算）。
●感染和侵染： 偶见，与耐药细菌或酵母菌共生或二次感染。
●血液及淋巴系统疾病：罕见：贫血、嗜酸性粒细胞增多。
●免疫系统疾病：未知：过敏性反应、过敏性休克、类过敏反应、超敏反应。
●代谢及营养类疾病：罕见：低镁血症。
●各类神经系统疾病：未知：麻痹、嗜睡、眩晕、麻木、针刺感；罕见 头痛、震颤、感觉异常、平衡失调。
●眼器官疾病：未知：视力模糊。
●耳及迷路类疾病：罕见：耳鸣、听力减退；未知，耳聋、神经性耳聋。
●血管与淋巴管类疾病：罕见：低血压。
●呼吸系统、胸及纵隔疾病：未知：呼吸困难、支气管痉挛。
●胃肠系统疾病：偶见，恶心、呕吐。
●皮肤及皮下组织类疾病：偶见：皮疹；罕见 瘙痒、荨麻疹。
●各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：罕见：关节痛、肌肉抽搐。
●肾脏及泌尿系统疾病：未知：急性肾衰竭、中毒性肾病、血尿素氮升高、血尿、管型尿；罕见 少尿、血肌酐升高、氮质血症、蛋白尿、红细胞尿、白细胞尿。
●全身性疾病及给药部位各种反应：罕见：发热。
●肝胆系统疾病：未知：肝功能异常。
●所有氨基糖苷类药物都可能导致耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞。这些毒性反应在肾损害患者、使用其他耳毒性或肾毒性药物治疗的患者以及长期和/或超量使用该类药物的患者（详见注意事项）。
●停药后肾功能的改变通常是可逆的。
●对第八脑神经的毒性作用可导致听觉丧失、平衡失调或者两者均有。阿米卡星主要影响听觉功能。耳蜗损伤包括高频性耳聋，通常发生在通过听力测试检测到的有临床意义的听力丧失之前（详见注意事项）。
●据报道，玻璃体内注射阿米卡星会导致黄斑梗塞，有时导致永久性失明。
●当遵循推荐的预防措施和剂量时，中毒反应的发生率较低，如耳鸣、眩晕和一些可逆性耳聋、皮疹、药物热、头痛、感觉异常、恶心和呕吐。肾脏刺激症状（白蛋白、管型、红细胞或白细胞）、氮质血症和少尿也有报道，尽管很罕见。
三、【注意事项】项下修订为以下内容：
1. 由于非肠道给予氨基糖苷类药物具有耳毒性和肾毒性，且治疗期超过14天的安全性尚未确定，因此对于接受此类药物治疗的患者要进行密切临床观察。
2. 神经毒性
氨基糖苷类药物的神经毒性主要表现为前庭和/或永久性双侧耳毒性，当使用了超大剂量的药物时，有肾脏病史以及肾功能正常的患者均可发生此种神经毒性，但有肾脏病史的患者发生的风险更大。高频耳聋通常首先发生，且只能通过听觉测试检查出来。如果发生眩晕，表明可能发生前庭损伤，神经毒性的其他表现可能还有麻木、皮肤针刺感、肌肉抽搐和惊厥等。氨基糖苷类药物引起的耳毒性的风险随着血药浓度的峰值和谷值的增加而增加。出现耳蜗或前庭损伤的患者在治疗期间可能没有症状来警示其发生第八神经毒性，停药后可能出现完全或部分不可逆的双侧耳聋或致残性眩晕。氨基糖苷类药物引起的耳毒性通常是不可逆的。
3. 肾毒性
氨基糖苷类药物具有潜在的肾毒性，对肾功能异常以及使用较高剂量或治疗时间延长的患者，其产生肾毒性的风险性更大。
在可行的情况下，应监测阿米卡星的血药浓度以确保其达到足够的治疗浓度并避免其产生潜在的毒性，其血中浓度的峰值应小于35 µg/ml。应对尿液比重下降、尿蛋白增加以及是否存在细胞或管型尿进行检查，也应定期检测血中尿素氮、血清肌酐或者肌酐清除率。对于年龄足够大的患者，尤其是高风险人群，应在可行的情况下建立听力量表。一旦有患者产生耳毒性的证据（眩晕、头晕、耳鸣、轰鸣、听力丧失），需立刻停药或调整剂量。
在治疗期间应给予患者足够的水分。在开始治疗前和治疗过程中，应采用常规方法评估肾功能。如果出现肾刺激的迹象（管型、白细胞或红细胞、或白蛋白），应增加水分摄入。如果出现其他肾功能不全的证据（例如肌酐清除率降低、尿比重降低、血尿素氮、肌酐升高或少尿），可能需要减少剂量。如果氮质血症增加或尿量逐渐减少，则应停止治疗。老年患者的肾功能可能下降，在常规筛查检测（例如血尿素氮或血清肌酐）中这可能表现得并不明显。肌酐清除率测定可能更有用。需密切监测肾功能和第八对脑神经功能，尤其是在治疗开始时已知或怀疑存在肾损害的患者以及肾功能开始正常但在治疗过程中出现肾功能异常的患者。
注意：当患者补水充足并且肾功能正常，如果不超过推荐剂量，则阿米卡星发生肾毒性反应的风险较低。
4. 神经肌肉毒性
据报道，在非肠道给予、局部注射（例如在矫形外科或腹部冲洗或局部治疗脓胸时）以及口服氨基糖苷类药物后会出现神经肌肉阻滞和呼吸麻痹。无论采用哪种途径给予氨基糖苷类药物，都应考虑这些症状发生的可能性，尤其是接受麻醉或神经肌肉阻滞药（如筒箭毒碱、琥珀酰胆碱、十羟季胺、阿曲库铵、罗库溴铵、维库溴铵等）或者使用大量柠檬酸盐抗凝的患者。如果阻滞发生，钙盐可以逆转这些表现，但可能需要机械呼吸辅助。
患有重症肌无力或帕金森氏症等肌肉疾病的患者慎用氨基糖苷类药物，因为这些药物可能对神经肌肉接头产生箭毒样效应，从而加剧肌无力。
5. 过敏反应
本品有发生严重过敏反应的风险，包括过敏性休克。一旦出现呼吸困难、血压下降、意识丧失等症状，应立即停药并采取适当的救治措施。氨基糖苷类药物交叉过敏已被证实，即对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。
注：若本品辅料中含有亚硫酸盐，需增加以下内容：
本品辅料中含有亚硫酸盐，可能在某些易感人群中引起过敏反应，包括过敏样症状和危及生命或较轻的哮喘发作。亚硫酸盐过敏在一般人群中的总患病率不详，很可能较低。亚硫酸盐敏感性在哮喘患者中比在非哮喘患者中更常见。
6. 与其它抗生素一样，阿米卡星的使用可能导致不敏感微生物的过度生长。如果发生这种情况，应进行适当的治疗。
7. 包括阿米卡星在内的几乎所有的抗菌药物在应用中都曾有过艰难梭菌相关性腹泻（CDAD, Clostridium difficile associated diarrhea）的报道，其严重程度从轻度腹泻到致死性的结肠炎不等。抗菌药物治疗会改变患者结肠部位的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。
艰难梭菌产生的毒素A和B是导致CDAD发生的原因。艰难梭菌中产生高水平毒素的菌株可引起CDAD发病率和死亡率升高，由于这些感染属于抗微生物药物难治性感染，所以可能需要对此类患者进行结肠切除术。凡在使用抗生素后出现腹泻的患者，都必须考虑发生CDAD的可能性。曾有文献报道，在抗菌药物治疗结束2个月后发生CDAD，因此在进行CDAD鉴别时需要认真了解患者的病史。
一旦怀疑或者确认患者发生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（对艰难梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同时应根据临床指征，对患者进行适当的液体和电解质管理、补充蛋白、使用抗生素治疗艰难梭菌感染并进行手术评估。
四、【药物相互作用】项下修订为以下内容：
1. 应避免同时或者连续给予全身的、口服的或局部的其他肾毒性或神经毒性药物，特别是杆菌肽、顺铂、两性霉素B、头孢噻吩、头孢唑林、多粘菌素或者其它氨基糖苷类药物。其它导致其毒性风险性增加的因素还包括高龄和脱水。
2. 不能同时给予阿米卡星和强效利尿剂（依他尼酸或呋塞米），因为利尿剂本身可以导致耳毒性。此外，当静脉给药时，利尿剂通过改变血液和组织中氨基糖苷类药物的浓度来增加其毒性作用。
3. 据报道，氨基糖苷类抗生素和头孢菌素肠外联合给药后，可能导致血清肌酐测定值假性升高。
4. 当由不同给药途径给予氨基糖苷类药物或青霉素类药物会导致半衰期降低和血药浓度降低。只有在严重肾功能损害的患者中，氨基糖苷类药物的失活才具有临床意义。采集供分析的体液样本可能会继续失活，导致氨基糖苷类药物测定不准确。这类样本应妥善处理（及时测定、冷冻或用β-内酰胺酶处理）。
氨基糖苷类药物与β-内酰胺类抗生素（青霉素类或头孢菌素类）体外混合可能导致相互失活。与上述抗生素联合应用时必须分瓶滴注。
5. 氨基糖苷类药物与双膦酸盐合用时，发生低钙血症的风险增加。
6. 当氨基糖苷类药物与铂类化合物一起使用时，肾毒性和耳毒性的风险增加。
7. 在麻醉药物或肌松药物（包括乙醚、氟烷、d-筒箭毒碱、琥珀酰胆碱和十甲铵）影响下，不建议腹腔内使用阿米卡星，因为可能会发生神经肌肉阻滞和随后的呼吸抑制。
8. 吲哚美辛可能升高新生儿阿米卡星的血药浓度。
附件2
头孢呋辛口服制剂说明书修订要求
【不良反应】项应包括：
头孢呋辛酯引起的药物不良反应多数程度较轻，呈一过性。
由于大多数不良事件没有适用于计算频率的数据（如：没有相应的安慰剂对照临床研究来观察某种不良事件的发生情况），故下列不良反应发生频率分级是估算得出的。另外，服用头孢呋辛酯导致的不良事件发生率可能会因适应症的不同而有所不同。
用以确定发生率从非常常见到罕见的各类不良事件的数据是从大规模临床研究中获得的。对于其他不良事件的发生率（如：发生率<1/10000的不良事件等），主要使用上市后监测数据且通常使用报告率而不是实际发生率。如果某种不良事件缺乏安慰剂对照的临床研究数据，且某些情况下使用了临床研究获得的数据计算发生率，在这种情况下，通常根据与药物使用相关的不良事件发生数据来计算（由研究者进行评估）。
不良事件的发生率定义为：非常常见（1/10），常见（1/100且<1/10），不常见（1/1000且<1/100），罕见（1/10000且<1/1000），非常罕见（<1/10000）
●感染和侵袭性疾病：常见：念珠菌过度生长。
●血液和淋巴系统疾病：常见：嗜酸粒细胞增多；不常见：Coomb试验阳性、血小板减少和白细胞减少（有时较严重)）；非常罕见：溶血性贫血。头孢菌素类药物易被吸收到红细胞膜表面，并且与针对此类药物的抗体发生作用，从而造成Coomb试验阳性（这可干扰交叉配血），且在十分罕见的情况下引起溶血性贫血。
●免疫系统疾病：过敏反应包括，不常见：皮疹；罕见：荨麻疹、瘙痒；非常罕见：药物热、血清病和速发过敏反应；上市后监测发现本品有血管性水肿、严重过敏样反应、过敏性休克的病例报告。
●各类神经系统疾病：常见：头痛、头晕；上市后监测发现本品有抽搐、烦躁、局部麻木、癫痫发作的个例报告。
●胃肠系统疾病：常见：胃肠道紊乱，包括腹泻、恶心和腹部疼痛；不常见：呕吐；罕见：伪膜性结肠炎；上市后监测发现本品尚有胃灼热、口腔溃疡的病例报告。
●肝胆系统疾病：常见：嗜酸粒细胞增多和一过性肝酶(ALT[即SGPT]、AST[即SGOT]和LDH)水平增高；非常罕见：黄疸（主要为胆汁淤积性黄疸）、肝炎。
●皮肤及皮下组织类疾病：非常罕见：多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（出疹性坏死松解）。
其他参见免疫系统疾病
●肾脏及泌尿系统疾病：罕见间质性肾炎。
●其他：上市后监测发现本品尚有皮肤潮红、乏力、水肿（包括全身性水肿、眶周水肿等）、局部肿胀、耳鸣、心悸、胸闷、呼吸困难、喉水肿、烦躁、食欲异常、双硫仑反应的病例报告。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
附件3
头孢呋辛注射剂说明书修订要求
【不良反应】项应包括：
药物不良反应非常罕见（<1/10000），多数程度较轻，呈一过性。
由于大多数不良反应没有适用于计算发生频率的数据，故下列不良反应发生频率分级是估算得出的。另外，与本品相关的不良反应发生频率可能会因适应症的不同而有所不同。
用以确定发生频率从非常常见到罕见的各类不良反应的数据是从大规模临床研究中获得的。对于其他不良事件的发生频率（即：发生频率<1/10000的不良反应等），主要使用上市后监测数据且通常参照报告率而不是实际发生频率。
不良反应的发生频率定义为：非常常见 1/10，常见 1/100且<1/10，不常见 1/1000且<1/100，罕见 1/10000且<1/1000，非常罕见 <1/10000
●感染和侵袭性疾病：罕见：念珠菌过度生长
●血液和淋巴系统疾病：常见：中性粒细胞减少症、嗜酸粒细胞增多；不常见：白细胞减少、血红蛋白浓度降低、Coomb’s试验阳性；罕见：血小板减少；非常罕见：溶血性贫血。头孢菌素类药物易被吸收到红细胞膜表面，并且与针对此类药物的抗体发生作用，从而造成Coomb’s试验阳性（这可干扰交叉配血），且在非常罕见的情况下引起溶血性贫血；上市后监测发现本品尚有全血细胞减少、红细胞压积减少，凝血酶原时间延长、出血的病例报告。
●免疫系统疾病：过敏反应包括，不常见：皮疹、荨麻疹、瘙痒；罕见：药物热；非常罕见：间质性肾炎、过敏性反应、皮肤血管炎；上市后监测发现本品尚有血管性水肿、血清病样综合征（荨麻疹并伴随关节炎、关节痛、肌痛和发热等）、严重过敏样反应、过敏性休克的病例报告。
●其他参见皮肤及皮下组织类疾病和肾脏及泌尿系统疾病。
●胃肠系统疾病：不常见：胃肠道紊乱，包括腹泻和恶心；非常罕见：伪膜性结肠炎；上市后监测发现本品尚有腹胀、腹痛、胃灼热的病例报告。
●肝胆系统疾病：常见：一过性肝酶水平增高；非常罕见：一过性胆红素水平升高；虽然特别是在患有肝病的患者中发生血清肝酶水平或胆红素水平一过性增高，但无证据表明肝脏损害。
●皮肤及皮下组织类疾病：非常罕见：多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征
其他参见免疫系统疾病。
●肾脏及泌尿系统疾病：非常罕见：血清肌氨酸酐升高，血液尿素氮升高，肌酐清除率降低；上市后监测发现本品尚有血尿、间质性肾炎、急性肾损伤（包括急性肾功能衰竭）的病例报告。
其他参见免疫系统疾病。
●各类神经系统疾病：上市后监测发现本品尚有头晕、头痛、抽搐、晕厥、嗜睡、局部麻木的病例报告，有癫痫发作的个例报告。
●全身性疾病及给药部位各种反应：常见：注射部位反应可能包括疼痛及血栓性静脉炎；在肌肉注射的部位会有疼痛，剂量较大时尤其如此，但无需因此停止治疗；上市后监测发现本品尚有发热、寒战、乏力、水肿、局部肿胀的病例报告。
●其他：上市后监测发现本品尚有皮肤潮红、耳鸣、听力损害、结膜炎、心悸、胸闷、心动过速、呼吸困难、血压异常、烦躁、食欲异常、双硫仑样反应、喉水肿的病例报告。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
