内容提要
●加拿大警示索拉非尼可能存在血栓性微血管病风险
●加拿大警示伊布替尼的严重及致死性心律失常或心力衰竭风险
●加拿大更新胆碱酯酶抑制剂相关QT间期延长和尖端扭转性室速风险的信息
●日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的严重胃炎风险
●新西兰药品和医疗器械安全管理局提示左甲状腺素与环丙沙星的潜在相互作用
●加拿大提示JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡的潜在风险
●欧洲药品管理局（EMA）建议采取措施以降低含特利加压素药物治疗肝肾综合征时导致呼吸衰竭和脓毒症的风险
加拿大警示索拉非尼可能存在血栓性微血管病风险
近期，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，警示索拉非尼（Sorafenib，商品名：多吉美 Nexavar）可能存在血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）风险。
核心信息
●索拉非尼在加拿大是获批用于治疗晚期肝癌、肾癌、甲状腺癌的处方药。
●加拿大卫生部对使用索拉非尼的潜在TMA风险进行了评估。启动本次评估的原因是美国产品说明书的更新以及医学文献中发表的国际病例报告。
●加拿大卫生部评估认为，索拉非尼的使用和TMA的发生之间存在可能的关联性。
●加拿大卫生部将与生产企业合作，更新索拉非尼的加拿大产品专论（CPM），加入TMA的风险提示。
概述
加拿大卫生部评估了使用索拉非尼的潜在TMA风险。此前，美国对索拉非尼的产品安全性信息进行了更新，以加入TMA的风险提示，医学文献中也报告了此类国际病例，两者共同促成了加拿大卫生部启动此项评估。
TMA是罕见但性质严重、可能危及生命的疾病，包括小血管内的血栓形成。这些血栓可能妨碍血液的正常流动，对器官和系统造成损伤。TMA是需要紧急采取干预的临床急症。先天因素（即出生就具备的因素）、感染、癌 症以及药物在内的一系列因素都可能导致TMA的发生。
在加拿大的使用情况
●索拉非尼在加拿大的获批适应症为无法进行手术的晚期肝癌（肝细胞癌）、晚期肾癌（肾细胞癌）以及晚期甲状腺癌。
●索拉非尼在加拿大的上市时间为2006年。当前销售的剂型为200mg片剂。
●通过加拿大零售药店销售的索拉非尼年处方量从2016年的1700张下降到2021年的700张。
安全性评估的发现
●加拿大卫生部评估了生产企业提供的资料、加拿大警戒（Canada Vigilance）数据库的检索结果以及发表的文献。
●加拿大卫生部一共评估了28例TMA病例（1例加拿大病例，27例国际病例）。28例病例中，12例（均为国际病例）达到可进一步评估索拉非尼与TMA的关联性的标准。
●开展了进一步评估的12例中，6例来自文献。全部12例病例均可能与索拉非尼的使用有关。报告了3例死亡病例（经评估，2例与索拉非尼可能有关，1例可能不相关）。
●尚未发现可能与索拉非尼使用有关的加拿大TMA病例。
结论与措施
●加拿大卫生部基于现有资料，评估认为索拉非尼的使用与TMA风险之间存在可能的关联性。
●加拿大卫生部将与生产企业合作，更新索拉非尼的CPM，增加TMA的风险提示。
●加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员通过Canada Vigilance项目报告所有与索拉非尼及其他医疗产品有关的副作用。
●加拿大卫生部将继续监测索拉非尼以及所有在加拿大上市的医疗产品的安全性，识别和评估可能的危害。一旦确认有新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。
（来源：加拿大卫生部Health Canada网站）
加拿大警示伊布替尼的严重及致死性心律失常或心力衰竭风险
近期，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，警示伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂IMBRUVICA）的严重及致死性心律失常或心力衰竭风险。伊布替尼在加拿大的上市剂型包括140mg、280mg、420mg、560mg片剂以及140mg胶囊剂。
核心信息
●伊布替尼于2014年11月17日在加拿大获批，用于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）、边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）、华氏巨球蛋白血症（Waldenstr？m’s macroglobulinemia, WM）以及慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease, cGVHD）成人患者的治疗。
●在伊布替尼用药患者中报告了严重及致死性的心律失常或心力衰竭。具有严重心脏并发症的患者发生这类事件（包括心源性猝死）的风险更高。伊布替尼获批时的加拿大产品专论（Canadian Product Monograph，CPM）已含有相关警示。
●根据新的临床试验数据以及持续性的上市后安全性监测数据，伊布替尼的CPM进行了更新，强化了对心脏事件的警示力度，增加了新的剂量调整措施。
●给医务人员的建议
●在开始伊布替尼治疗前，对患者的心功能进行临床评估，并考虑患者既往的心脏病史；
●在伊布替尼治疗期间，密切监测患者是否有心功能恶化的迹象，一旦发生应进行适当治疗。对于出现心律失常症状（如心悸、头晕眼花）或新发呼吸困难的患者，应考虑进行进一步的评估（如心电图、超声心动图）；
●对于新出现心律失常或心力衰竭、或原有的心律失常/心力衰竭出现恶化的患者，按照新的方案进行剂量调整（详情见“给医务人员的信息”）。
背景信息
在4896名伊布替尼临床试验受试者中，1%的患者报告了心源性死亡事件或猝死事件。这些患者中，有些接受的是当前尚未获批的伊布替尼单药疗法或联合疗法。
4896名受试者中，0.2%报告了≥3级的室性快速性心律失常，3.7%报告了≥3级的房颤或房扑，1.3%报告了≥3级的心力衰竭。上述事件多发生在并发急性感染、具有高血压、糖尿病等心脏事件高危因素和有心律失常既往 史的患者中。
伊布替尼的CPM中新增了心律失常或心力衰竭相关的剂量调整或停药方案。上述方案旨在提高伊布替尼持续治疗的耐受性并可能减少其他严重事件的发生。
给消费者的信息
伊布替尼是一种用于治疗成年患者的某些癌症（慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症）以及慢性移植物抗宿主病的药品。
伊布替尼可能引起心律失常（即心律不齐）、心力衰竭（即心脏不能正常泵血）等心脏方面的问题。这类问题可能较为严重、甚至危及生命。已有心脏疾病、高血压或糖尿病的患者风险更高。
患者如果出现心律失常的症状（如心悸、头晕眼花、眩晕、气促、胸部不适、晕厥）或心力衰竭（如喘不上气、躺下时呼吸困难、脚、脚踝或腿部肿胀、虚弱或疲倦）应与医生联系。
给医务人员的信息
除前述“给医务人员的建议”以外，新的伊布替尼剂量调整方案如下：
对于任何新出现的、或出现恶化的≥2级心力衰竭或≥3级心律失常，应暂停伊布替尼的治疗。当中毒症状缓解至一级心力衰竭或心律失常二级及以下后，可按照下表推荐的用量方案重新开始伊布替尼治疗。
重新使用伊布替尼前，应进行获益-风险评估。
加拿大卫生部采取的措施
加拿大卫生部已与杨森公司（Janssen Inc.）合作，对伊布替尼的CPM进行了更新。新增了对严重及致死性心律失常或心力衰竭的警示信息，以及新的剂量调整方案。
加拿大卫生部将通过“健康加拿大（Healthy Canadians）”网站上的“召回和安全性警示数据库（Recalls and Safety Alerts Database）”发布面向医务人员和普通民众的重要安全性沟通信息。同时也将通过MedEff ectTM e-Notice电子邮件推送系统、领英以及推特等社交媒体发布上述信息。
加拿大更新胆碱酯酶抑制剂相关 QT间期延长和尖端扭转性室速风险的信息
近期，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，更新胆碱酯酶抑制剂的产品安全性信息，强化其 QT间期延长和尖端扭转性室速风险的相关信息。
核心信息
●胆碱酯酶抑制剂（含多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏的产品）在加拿大被批准用于治疗与阿尔茨海默病和/或帕金森病相关的痴呆症状（记忆丧失和精神改变）。
●加拿大卫生部审查了与使用胆碱酯酶抑制剂相关的QT间期延长和尖端扭转性室速的风险。这项安全性审查是由欧洲药品管理局（EMA）对2种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐和加兰他敏）的产品安全性信息进行更新引发的。
●在审查时，加拿大胆碱酯酶抑制剂的产品安全性信息（加拿大产品专论，CPM）中已不同程度地包含了关于QT间期延长和/或尖端扭转性室速的相关信息。本次审查的目的是评估加拿大是否需要采取其他措施。
●加拿大卫生部对现有信息的审查显示，3种胆碱酯酶抑制剂都有QT间期延长和尖端扭转性室速的风险。患者存在以下情况将风险增加：某些特定心脏病、QT间期延长史或家族史；某些电解质水平低（如血液中的镁、钾或钙）、同时服用某些影响心律的其他药物。
●加拿大卫生部将与所有胆碱酯酶抑制剂的生产企业合作，加强CPM中关于QT间期延长和尖端扭转性室速的信息提示。加拿大卫生部还将通过健康产品信息观察沟通（Health Product InfoWatch communication）向医务人员通报更新信息。
概述
加拿大卫生部审查了使用胆碱酯酶抑制剂引起的QT间期延长和尖端扭转性室速的风险。加拿大卫生部了解到EMA更新了与2种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐和加兰他敏）风险相关的产品安全性信息后，启动了这项安全性审查。
在审查时，CPM中胆碱酯酶抑制剂包含了不同程度的关于QT间期延长和/或尖端扭转性室速的风险信息。本次审查的目的是评估加拿大是否需要对QT间期延长和尖端扭转性室速采取额外的警告或其他措施。
在加拿大的使用情况
●胆碱酯酶抑制剂是处方药，在加拿大被批准用于治疗与阿尔茨海默病和/或帕金森症相关的痴呆（记忆丧失和精神改变）。
●自1997年以来，胆碱酯酶抑制剂在加拿大以不同品牌销售。也有3种胆碱酯酶抑制剂的仿制药。胆碱酯酶抑制剂目前有多种剂型，包括贴片、片剂（包括快速崩解）、胶囊（包括缓释）以及口服溶液。
●胆碱酯酶抑制剂在加拿大广泛使用。2016年至2020年期间，加拿大零售药店每年开出约300万张处方，其中多奈哌齐是处方量最多的，其次是加兰他敏，然后是卡巴拉汀。
安全性评估的发现
●加拿大卫生部审查了加拿大警戒数据库、国际数据库和已发表文献的现有资料。
●加拿大卫生部审查了53例服用胆碱酯酶抑制剂出现QT间期延长和尖端扭转性室速的病例报告（1例加拿大病例，52例国际病例）。在53例报告中，35例为多奈哌齐，10例（1例加拿大病例）为加兰他敏，8例为卡巴拉汀。
●多奈哌齐：2例很可能相关，30例可能相关，2例可能无 关，1例无法评估。4例死亡（其中2例可能相关，2例可能无关）。
●加兰他敏：3例很可能相关，5例可能相关，1例可能无关，1例（加拿大病例）无法评估。据报道，有1例死亡，关联性评价为可能无关。
●卡巴拉汀：7例可能相关，1例可能无关。
●加拿大卫生部还审查了科学文献中发表的20篇文章。在这些文章中，支持胆碱酯酶抑制剂的使用与QT间期延长和尖端扭转性室速风险的证据有限。
结论和措施
●加拿大卫生部的审查支持了所有3种胆碱酯酶抑制剂的使用与QT间期延长和尖端扭转性室速的风险之间的关联，并确定有必要更新产品信息。
●加拿大卫生部将与所有胆碱酯酶抑制剂的生产企业合作，加强CPM中关于QT间期延长和尖端扭转性室速风险的信息提示。该更新还将提示有以下情况的患者风险增加：某些心脏病史；QT间期延长史或家族史；某些电解质水平低（如血液中的镁、钾或钙）；或同时服用其他影响心律的药物。加拿大卫生部将通过健康产品信息观察沟通向医务人员通报这些更新信息。
●加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员报告与使用胆碱酯酶抑制剂和其他健康产品相关的任何副作用。
●加拿大卫生部将继续监测胆碱酯酶抑制剂相关的安全性信息，以识别和评估潜在的危害。如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。
日本警示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的严重胃炎风险
近期，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）和帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）的产品说明应进行修改，在不良反应项下增加严重胃炎的有关提示。
纳武利尤单抗和帕博利珠单抗适用于包括恶性黑色素瘤在内的抗肿瘤治疗。
对在日本报告的11例使用纳武利尤单抗和12例使用帕博利珠单抗发生严重胃炎的病例报告进行评估后认为，其中各有3例报告不能排除与怀疑用药的因果关联性。胃炎可能是免疫反应引起的。
新西兰药品和医疗器械安全管理局提示左甲状腺素与环丙沙星的潜在相互作用
2022年6月，新西兰药品和医疗器械安全管理局（Medsafe）宣布正在更新左甲状腺素和环丙沙星的产品信息，纳入左甲状腺素和环丙沙星间药物相互作用引起甲状腺功能减退风险方面的信息。
左甲状腺素用于治疗甲状腺功能减退症。环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，适用于由环丙沙星敏感病原体引起的成人感染。
新西兰不良反应监测中心（CARM）收到一份采用左甲状腺素联合环丙沙星治疗的患者甲状腺功能减退症状的报告。
停用环丙沙星并暂时升高左甲状腺素剂量后症状有所改善。此外，在文献检索识别出1篇个案报道提示了这一相互作用。
建议医务人员应指导患者在这两种药物联用时，在给药间至少有6小时的时间间隔。应告知患者这一潜在的相互作用，告知需要注意的体征和症状（如疲劳、嗜睡或感觉寒冷），并应监测甲状腺功能是否有任何改变。
加拿大提示JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡的潜在风险
2022年9月16日，加拿大卫生部发布信息称，对于2种用于炎症疾病治疗的JAK抑制剂（巴瑞替尼和乌帕替尼），加拿大卫生部完成了其使用中存在的严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡潜在风险的审查，以确定是否需要对JAK抑制剂类药物进行标签说明书修订。作为本次审查的一部分，加拿大卫生部还更新了2019年托法替布使用中血栓风险的审查。
托法替布（tofacitinib，商品名为Xeljanz/Xeljanz XR）、巴瑞替尼（baricitinib，商品名为Olumiant）和乌帕替尼（upadacitinib，商品名为Rinvoq）属于一类被称为JAK抑制剂的药物，它们可以干预炎症、免疫反应和生长因子，从而治疗多种疾病。托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼是批准在加拿大上市销售的处方药。这些产品具有类似的作用机制，并被批准用于治疗其他药物治疗无效的慢性炎症疾病。托法替布自2014年起在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎（皮肤上有红色鳞片的关节炎症）和溃疡性结肠炎（大肠发炎导致溃疡和出血）；自2018年以来，托法替布已作为一种缓释制剂在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎。巴瑞替尼自2018年起在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎。乌帕替尼自2020年起在加拿大上市，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎（湿疹）和强直性脊柱炎（影响脊椎的炎症疾病）。
近年来，加拿大零售药店为托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼开具的处方数量逐年增加：对于托法替布，处方量已经从2016年的约11000张处方增加到2020年的约79000张处方；对于巴瑞替尼，处方量从2018年的约10张增加到2020年的约2000张；对于乌帕替尼，处方从2020年的约3500张增加到2021的约8000张。
加拿大卫生部于2019年完成了一项安全审查，发现使用托法替布与血栓风险之间存在关联，尤其是在血栓风险增加的患者中。随后，加拿大卫生部于2021完成了一项安全性审查，发现使用托法替布与严重心脏相关问题和癌症风险之间存在关联，尤其是在年龄较大、目前或过去吸烟的类风湿关节炎患者以及有心血管或癌症风险因素的患者中。基于这些发现，2022年5月，托法替布的加拿大产品专论（CPM）中更新了关于这些风险的警告信息。
加拿大卫生部审查了来自加拿大警戒数据库、国际数据库、科学文献以及与托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡风险相关的临床和观察性研究中的可用信息。临床研究的最终结果将托法替布与严重心脏相关问题、癌症和死亡的高风险联系起来，并证实了2019年托法替布致血栓风险增加的初步发现。这些风险已在托法替布的加拿大产品专论（CPM）中进行了更新修订。加拿大卫生部还研究了2021年一项巴瑞替尼观察性研究的中期结果，研究表明，使用该药物后，严重心脏相关问题和血栓的发生率增加。鉴于托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼的作用机制和适应症相似，加拿大卫生部认为上述药物可能具有类似的风险。总之，以上发现支持使用JAK抑制剂治疗炎症疾病时应采取必要的风险预防措施。
加拿大卫生部对现有信息的审查显示，使用巴瑞替尼和乌帕替尼不能排除严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡的风险；使用托法替布相关的血栓风险继续增加；目前不能排除用于治疗慢性炎症疾病的JAK抑制剂对严重心脏相关问题、血栓、癌症和死亡风险的药物类效应。作为预防措施，加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新修订用于慢性炎症疾病治疗的JAK抑制剂在加拿大产品专论（CPM）中的上述风险。
除以上加拿大卫生部审查的品种外，本次审查发现与JAK抑制剂相关，相关品种还包括Cibinqo（abrocitinib）、Jakavi（ruxolitinib）和Inrebic（fedratinib）。在审查时，上述相关产品或尚未上市，或没有用于慢性炎症疾病治疗。加拿大卫生部正在与生产企业合作，更新和修订这些产品的加拿大产品专论（CPM）。加拿大卫生部将还通过健康产品风险沟通和公共咨询方式向医务人员和公众告知上述产品风险更新信息。
欧洲药品管理局（EMA）建议采取措施以降低含特利加压素药物治疗肝肾综合征时导致呼吸衰竭和脓毒症的风险
欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议采取新的措施，以降低1型肝肾综合征（HRS-1）（晚期肝病患者中发生的肾脏问题）患者使用含特利加压素的药物时发生呼吸衰竭（可能危及生命的严重呼吸困难）和脓毒症（细菌及其毒素在血液中循环导致器官损伤）的风险。
新措施包括在产品信息中添加警告，避免在患有晚期慢加急性肝病（既往肝病突然恶化）或晚期肾衰竭的患者中使用含有特利加压素的药物。有呼吸疾病的患者应该先进行治疗控制病情后再使用特利加压素。在治疗期间和治疗后，应监测患者呼吸衰竭和感染的相关症状和体征。
此外，医疗专业人员可以考虑将含特利加压素的药物采用连续静脉输注（滴注）的方式替代静脉推注（一次性全剂量注射），因为这样可以降低严重副作用发生的风险。
这些建议是PRAC对现有数据进行审查后提出的，其中包括一项涉及HRS-1患者的临床试验结果。该试验表明，与使用安慰剂（模拟治疗）的患者相比，使用含特利加压素药物的患者在首次给药后90天内发生呼吸疾病并死亡的可能性更大。
虽然呼吸衰竭是特利加压素的已知副作用，但研究中发现的呼吸衰竭发生率（11%）高于之前在产品信息中报告的发生率。此外，该研究报告了特利加压素组中有7%的患者发生脓毒症，而安慰剂组没有。
这些数据也存在局限性，例如临床试验中特利加压素的使用方式与一般临床实践有差异。通过综合考虑上述局限性以及其他可获得的数据，并咨询了包括有肝肾综合征领域专业知识的医疗保健专业人员组成的专家组后，PRAC认为有必要采取新的措施来确保使用含特利加压素药物的益处仍然大于风险。
给患者信息
●据报道，使用含特利加压素的药物治疗1型肝肾综合征（HRS-1）（晚期肝病患者中发生的肾脏问题）时，呼吸衰竭（可能危及生命的严重呼吸困难）的风险高于之前已知的风险。此外，使用特利加压素治疗HRS-1时，还发现了一种新的脓毒症风险（细菌及其毒素在血液中循环导致器官损伤）。因此，EMA建议采取多项措施来降低这些风险。
●除非认为绝对必要，否则在晚期肾功能衰竭患者和晚期慢加急性肝病患者应避免使用含特利加压素的药物治疗HRS-1。
●有呼吸疾病的患者应先接受治疗控制病情后再开始使用含特利加压素的药物。
●在使用含特利加压素的药物治疗前和治疗期间，应监测患者是否出现呼吸衰竭和感染，必要时予以治疗。
●其他建议的措施包括使用特利加压素药物时采用持续静脉滴注的方式替代静脉推注（一次性注射全剂量）。
●患者有任何问题或疑虑应咨询其医疗专业人员。
给医疗保健专业人员的信息
●据报道，使用含特利加压素的药物治疗1型肝肾综合征（HRS-1）时发生呼吸衰竭的风险高于之前已知的风险。此外，使用特利加压素治疗HRS-1时，已确定有新的脓毒症发生风险。
●晚期肾功能不全患者（血清肌酐≥442μmol/L (5.0mg/dL)）和慢加急性肝衰竭3级和/或终末期肝病(MELD)评分≥39分的患者均应避免使用含特利加压素的药物，除非收益大于风险。
●新发生呼吸困难或现有呼吸疾病恶化的患者在使用含特利加压素的药物治疗前应控制病情稳定。使用含特利加压素药物治疗期间应密切监测。如果患者出现呼吸症状，应考虑降低人血白蛋白的剂量（如果适用）。如果症状严重或未缓解，应停用特利加压素。
●应密切监测患者的感染症状。
●此外，医疗专业人员可以考虑将含特利加压素的药物采用持续静脉滴注的方式替代静脉快速推注，因为与快速推注相比，持续滴注可以降低严重不良事件发生的风险。
●将在适当的时候将直接医疗保健专业通讯 (DHPC) 发送给开药、配药或给药的医疗保健专业人员。DHPC也将发布在EMA网站的专用页面上。
（欧洲药品管理局EMA网站）
