内容提要
●欧盟警示ZOLGENSMA肝损害风险
●欧盟启动对含伪麻黄碱药品的评估工作
●日本修订钙通道阻滞剂苯磺酸氨氯地平和硝苯地平禁忌症
●日本修订硫酸氯吡格雷说明书安全性信息
●日本在罗沙司他说明书中增加中枢性甲减提示
●日本修订含GLP-1受体激动剂说明书以提示急性胆囊疾病风险
●日本修订羟乙基淀粉说明书注意事项
2023年2月17日欧洲药品管理局（EMA）发布致医务人员的函，警示脊髓性肌萎缩症治疗药ZOLGENSMA (通用名：onasemnogene abeparvovec) 的严重肝损害风险。Zolgensma用于治疗脊髓性肌肉萎缩症，截止目前，总累积暴露量约为3000名患者。Zolgensma的肝毒性通常表现为肝功能异常，如转氨酶（AST，ALT）升高，然而出现了急性严重肝损伤或急性肝衰竭病例并导致患者死亡。
肝损伤的机制可能与其对载体（vector）的固有或适应性免疫反应有关，因此建议使用预防性皮质类固醇治疗方案，并在输注皮质类固醇后至少3个月内定期监测肝功能，包括在第一个月每周一次，然后在整个皮质类固醇减量期间，即随后的第二个月每两周一次，以后出现相关临床症状时进行检测。对出现肝功能不全体征或症状的患者应立即进行肝损伤评估。如果患者对皮质类固醇反应不充分，建议咨询儿童胃肠科医生或肝脏科医生，考虑调整皮质类固醇治疗方案，包括延长治疗时间、增加治疗剂量或增加减量时间，以控制肝毒性。建议在肝功能检测无异常（正常临床检查，总胆红素、ALT和AST水平低于2×ULN）之前，不应逐渐减少皮质类固醇剂量，并告知护理人员肝损伤的严重风险以及定期监测肝功能的必要性。
最近报道了两例分别在4个月和28个月大接受Zolgensma治疗的脊髓性肌肉萎缩症患者出现急性肝衰竭死亡病例，这两例病例的共同临床特征总结如下：
•肝损伤的最初表现是在注射了Zolgensma后的1-2周内，转氨酶无症状的升高，通过增加泼尼松龙剂量进行治疗。
•肝毒性的临床表现包括呕吐、无力和转氨酶再度升高，是在注射Zolgensma后5至6周，以及泼尼松龙减量后约1-2周之间出现的。
•肝功能迅速恶化，随后发展为肝性脑病和多器官衰竭。死亡发生在皮质类固醇减量的过程中，在注射Zolgensma后6-7周后死亡。
Zolgensma的产品说明书正在更新，以反映上述安全性信息。
（欧洲药品管理局EMA网站）
欧洲药品管理局（EMA）于2023年2月10日发布信息称，出于对可逆性脑病综合征（PRES）和可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）风险的担忧，药品安全委员会（PRAC）已经启动了对含伪麻黄碱药品的评估工作。伪麻黄碱的作用是刺激神经末梢释放化学物质去甲肾上腺素，引起血管收缩，减少从血管中释放的液体量，从而减少肿胀和鼻内粘液的产生。含伪麻黄碱的药品为口服用药，单独或与其他药物联合用于治疗感冒、流感或过敏引起的鼻塞。PRES和RCVS可能导致大脑供血减少（缺血），在某些情况下可能导致严重、危及生命的并发症。PRES和RCVS的常见症状包括头痛、恶心和癫痫发作。
此项评估是基于药物警戒数据库和医学文献中出现的新信息，即少数使用含伪麻黄碱药物并出现PRES和RCVS的病例。
心血管和脑血管缺血性事件是含伪麻黄碱药物的已知风险，包括中风和心脏病发作。此类药品的说明书中已经包含了限制和警告信息，以降低这些风险。考虑到PRES和RCVS的严重性、伪麻黄碱的总体安全性以及药品获批的适应症，PRAC将审查现有的证据，并决定是否在欧盟范围内维持、变更、暂停或撤销含伪麻黄碱药品的上市许可。
（欧洲药品管理局EMA网站）
2005年，日本厚生劳动省在国家儿童健康与发展中心设立了怀孕药物信息研究所（以下简称“JDIIP”），以收集和评估药物对母亲和胎儿影响的最新科学证据。根据这些数据，JDIIP为怀孕或希望怀孕的妇女提供咨询和建议。自2016年以来，一个旨在通过组织和评估JDIIP积累的信息，推动将孕妇用药信息记录在说明书中的项目一直在有序开展。在该项目中，成立了一个由专家组成的工作组（以下简称“工作组”），工作组选择一种候选药物，对该药物迄今为止积累的信息进行组织和评估，并将该药物的说明书修订草案作为报告进行汇编。最近，根据药物事务和食品卫生理事会药物安全委员会药物安全小组分会（以下简称“药物安全小组”）的审议，修订了2种钙通道阻滞剂（苯磺酸氨氯地平和硝苯地平）的禁忌症等措辞。本文将介绍修订的细节。
苯磺酸氨氯地平被批准用于治疗高血压和心绞痛。在说明书中，该药禁用于“孕妇或可能怀孕的妇女”。因为在妊娠晚期大鼠中观察到了服用苯磺酸氨基氯地平会延长其妊娠期和分娩时长的现象，这在该产品上市批准的最初申请时就进行了评估。
硝苯地平被批准用于高血压、心绞痛等适应症。由于在大鼠、小鼠等进行的毒性研究中观察到致畸性，自产品上市批准以来就禁用于“孕妇或可能怀孕的妇女”。2011年，重新评估该药品的禁忌症后，其用语被修改为“孕妇（怀孕20周以下）或可能怀孕的妇女”禁用。最近，鉴于临床环境对整个妊娠期严格控制血压的需求日益增加，考虑到钙通道阻滞剂在临床使用中的处方率很高，而且钙通道阻滞剂通常被认为是治疗高血压的一线药物，工作组评估了苯磺酸氨氯地平和硝苯地平说明书中禁用于孕妇的适宜性。一份报告指出孕妇或可能怀孕的妇女可以从两种药物说明书的禁忌症部分删除，并且可以添加适当的预防措施，即只有在潜在治疗益处大于潜在风险的情况下，才应向孕妇或可能怀孕的妇女使用这些药物。
根据工作组的审议和PMDA对工作组报告的调查结果，2022年11月22日召开的第19个财政年度（FY）会议上，药物安全小组认为，苯磺酸氨氯地平和硝苯地平的说明书应修改为：
•对于苯磺酸氨氯地平，说明书禁忌症部分删除“孕妇或可能怀孕的妇女”，如果认为潜在治疗益处大于潜在风险，则可向孕妇或可能怀孕的妇女使用该药物。
•对于硝苯地平，说明书禁忌症部分删除“孕妇（怀孕20周以下）或可能怀孕的妇女”，如果潜在治疗益处大于潜在风险，则可向孕妇或可能怀孕的妇女使用该药物。
目前修订的说明书不允许在“孕妇或可能怀孕的妇女”或“孕妇（怀孕不足20周）或可能怀孕的妇女”中分别无条件使用苯磺酸氨氯地平或硝苯地平，这些人群之前是被统一禁止的。处方这些药物的医生必须仔细决定是否给患者服用这些药物，同时密切监测患者的病情，并权衡预期的治疗效果和与治疗相关的可能风险。请医务人员了解当前修订的目的，并继续合作以正确使用该药品。
（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
2023年2月，日本医药品医疗机器综合机构（PMDA）发布第398期安全信息，其中含有硫酸氯吡格雷的制剂说明书修订内容如下。
商品名称（公司名称）：
[1]硫酸氯吡格雷：Plavix片25mg、75mg(赛诺菲K.K.)，及其他
[2]硫酸氯吡格雷/阿司匹林：ComPlavin联合片(赛诺菲K.K.)，及其他
治疗类别：与血液和体液有关的其他制剂
适应症
[1]硫酸氯吡格雷：预防缺血性脑血管病后复发(心源性栓塞卒中除外)； 以下缺血性心脏病需要经皮冠状动脉介人治疗(PCI):急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死)；稳定型心绞痛，陈旧性心肌梗死；外周动脉疾病中血栓/栓子形成的预防。
[2]硫酸氯吡格雷/阿司匹林：以下缺血性心脏病需要经皮冠状动脉介入治疗(PCI):急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死)；稳定型心绞痛，陈旧性心肌梗死。
注意事项(修订语句加下划线)
[根据旧说明书]
不良反应-临床显著不良反应(新增)：胰岛素自身免疫综合征: 可能发生严重低血糖。应仔细监测患者。如果观察到任何异常，应采取例如停止给药等适当措施。
其他预防措施：据报道，胰岛素自身免疫综合征的发生与HLA-DR4 (DRB1*0406)密切相关。此外，据报道HLA DR4亚型患者在日本人群中更为常见。
[根据新说明书]
11.不良反应
11.1 临床显著不良反应(新增)
胰岛素自身免疫综合征：可能发生严重低血糖。
15.其他预防措施
15.1 基于临床用途的信息
据报道，胰岛素自身免疫综合征的发生与HLA-DR4(DRB1*0406)密切相关。此外，据报道HLA DR4亚型患者在日本人群中更为常见。
参考信息：PMDA数据库中收集的药物不良反应等报告的病例数(药物与事件之间可能存在因果关系)，涉及胰岛素自身免疫综合征的病例:[1] 硫酸氯吡格雷片，8例(无患者死亡)；[2]联合片，迄今为止，尚未报告任何病例。MAH估计的前1年度用药患者数量:[1]25mg片剂 :约27900,75mg片剂:约175700；[2] 2006年5月片剂及2013年12月联合片上市后，在日本市场约有17300名患者使用。
（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
罗沙司他（商品名称：爱瑞卓片，20毫克、50毫克、100毫克，安斯泰来制药公司) 。适应症为肾源性贫血的治疗。 新的说明书中对注意事项进行修订(修订后的语言加下划线) ：
新增重要注意事项:服用本品期间可能会出现中枢性甲状腺功能减退。据报道，有患者在开始用药后约2周出现中枢性甲状腺功能减退的表现。在使用该药物治疗期间，应通过定期甲状腺功能检查(测量促甲状腺激素(TSH)、游离T3、游离T4)等方式对患者进行密切监测。
不良反应 -新增临床上显著的不良反应:中枢性甲状腺功能减退。可能出现中枢性甲状腺功能减退，其血液TSH水平可在正常范围内或降低。如果出现加减相关的症状或体征，应采取适当措施，如停用该药物，必要时服用甲状腺激素制剂。
参考信息
大约过去3年间报告的药物和不良事件之间的因果关系判定为有可能的病例数：涉及中枢性甲状腺功能减退的病例：9例(无患者死亡)。
上市许可持有人估计近1年使用该药物的患者人数：约42000人。
罗沙司他在日本上市时间：2019年11月
（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
2023年2月14日，日本PMDA要求修订含GLP-1受体激动剂制剂说明书，提示给药后发生急性胆囊疾病相关事件（胆囊炎、胆管炎、淤胆性黄疸）的风险。
在日本上市的含GLP-1受体激动剂制剂包括8种药品：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、德谷胰岛素/利拉鲁肽、甘精胰岛素/利司那肽、替尔泊肽。
在对日本报告的含GLP-1受体激动剂制剂给药后发生急性胆囊疾病相关事件（胆囊炎、胆管炎、淤胆性黄疸）的病例以及多篇讨论GLP-1受体激动剂与急性胆囊疾病间关联的已发表文章进行评价后，MHLW/PMDA就病例的因果关系评估和注意事项修订的必要性咨询了专家顾问，基于以下几点认为有必要对所有含GLP-1受体激动剂的制剂进行修订：
涉及急性胆囊疾病相关事件（胆囊炎、胆管炎、淤胆性黄疸）的病例在日本已有报告，这些事件有合理可能与含GLP-1受体激动剂的制剂存在因果关系。
GLP-1受体激动剂的药理学机制（如抑制胆囊收缩）可能促进胆结石形成，引起胆囊炎等急性胆囊疾病。
有多篇已发表文章提示使用GLP-1受体激动剂可增加急性胆囊疾病风险（如JAMA Intern Med 2022；182：513-9，JAMA Intern Med 2016；176：1474-81）。
替尔泊肽虽尚无相关病例报告，但具有GLP-1激动剂活性，不排除出现与GLP-1受体激动剂相似的药品不良反应的可能。MHLW/PMDA咨询专家顾问后得出结论，也有必要修订注意事项。
具体修订内容为：
【重要注意事项】中加入“可能出现胆石症、胆囊炎、胆管炎或胆汁淤积性黄疸。若观察到腹痛等腹部症状，应采取适当措施，必要时考虑通过影像学检查等仔细检查原因”（注：替尔泊肽说明书中已有的急性胆囊疾病注意事项陈述按此修改）。
【临床重大不良反应】中加入“胆囊炎、胆管炎、淤胆性黄疸”。
（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）
羟乙基淀粉70000（商品名：Salinhes fluid solution 6%）、羟乙基淀粉70000/氯化钠/氯化钾/氯化钙水合物/乳酸钠（商品名：Hespander fluid solution）（以下简称“HES70”）、羟乙基淀粉130000（商品名：Voluven 6% solution for infusion（以下简称“HES130”）是血液替代品，可基于胶体渗透作用来增加血浆容量。HES70在日本获批上市的适应症为“不同治疗领域的出血过多”和“体外循环血液稀释”，HES130的适应症为“维持循环血容量”。
近日，根据2022年12月27日召开的第22届财政年度药品安全小组委员会的审议意见，日本PMDA对说明书注意事项进行了修订，在HES70和HES130（以下简称“HES制剂”）的禁忌症中增加了“重度脓毒症患者”。
一、背景
临床研究表明，对脓毒症患者和危重患者使用HES制剂会增加死亡率，欧盟于2013年采取了在脓毒症患者和重症监护病房患者中禁用HES制剂措施，并在日本对包装说明书进行了如下修订：
•对于HES130，药品安全小组委员会认为应该保留其在治疗危重患者（包括重度脓毒症患者）血容量相对减少时使用的可能性（在不可避免的情况下），并进行了修订，包括在警告一节中增加了一项声明“在相对性低血容量的危重患者（包括重度脓毒症患者）治疗中，只有在治疗获益大于风险时才可使用HES制剂，因为HES制剂可能会加剧这些患者的病情”。
•HES70的适应症为“不同治疗领域的出血过多”和“体外循环血液稀释”，预计不会被用于血容量相对减少且无出血的患者。据此，进行了一项修订，包括在适应症一节的注意事项中增加了一项声明：“在危重患者（包括重度脓毒症患者）的治疗过程中，不应在血容量相对减少时使用HES70”。
欧洲药品管理局（EMA）于2022年2月建议暂停上市许可，原因包括HES制剂在临床上继续用于禁忌患者人群，欧盟委员会（EC）于2022年5月决定暂停上市许可。针对这一问题，药品安全小组委员会决定根据2013年采取措施后日本的用药情况和有关HES制剂安全性的科学认知，审查修订注意事项的必要性。
二、调查结果
PMDA的调查结果如下：
•目前的临床研究表明，重度脓毒症患者为使用HES制剂风险的主要患者人群，而其他脓毒症患者使用HES制剂的风险尚不清楚。
•HES130的药物使用结果调查以及HES70和HES130的自发报告均显示，没有在脓毒症患者中使用HES制剂，在日本也没有发现在脓毒症患者中使用HES制剂的文献报道。
•2020年日本《脓毒症和脓毒性休克管理临床实践指南》指出：“脓毒症是一种病理状态，因其病因、严重程度、阶段、合并症、并发症等，表现出极大的多样性。在临床环境中，临床医生的决策必须以患者个体为基础，不仅要考虑患者的病情，还要考虑医务人员的可用性和资源，以及患者和家属或护理人员的意愿”。因此，药品安全小组委员会认为，应该在临床环境中对脓毒症的严重程度进行适当的判断，而不只是按照现行指南中推荐的序贯（脓毒症相关）器官衰竭评估（SOFA）评分和快速SOFA（qSOFA）评分来判断。
•有关脓毒症患者使用HES制剂的风险的主要已发表文献、包括当前包装说明书中引用的海外临床研究，以及在2013年欧盟采取措施后发表的3篇报道HES对脓毒症患者死亡风险影响的文献。在后3篇文献中，2篇是系统综述，1篇是针对休克患者的研究，其中没有明确描述脓毒症的定义。因此，认为在当前包装说明书中引用的海外临床研究可能对识别临床环境中的重度脓毒症患者最有帮助。
根据上述情况，PMDA撰写了一份报告，说明有必要对HES制剂的“注意事项”进行如下修订：
•关于脓毒症，根据“2013年审查后文献中报道的死亡风险”，应在HES70和HES130包装说明书的“禁忌症”一节中增加“重度脓毒症患者”，在“谨慎用药”一节中增加“脓毒症患者（不包括重度脓毒症患者）”。
•作为识别临床环境中“重度脓毒症患者”（这些患者禁忌使用HES制剂）的参考信息，将在包装说明书中提供目标患者人群的定义，该定义在临床研究中被用来评估HES制剂使用风险，这些临床研究的结果已在包装说明书中描述。
三、药品安全小组委员会审议
根据上述调查结果，药品安全小组委员会认为有必要按照PMDA的建议对HES制剂的“注意事项”进行修订。
四、结语
除了这次在禁忌症中增加的“重度脓毒症患者”外，还有一些患者在本次修订之前就已被列为HES制剂的禁忌症。此外，还增加了预防性声明：“在相对性低血容量的危重患者治疗中，只有在治疗获益大于风险时才可使用HES制剂，因为HES制剂可能会加剧这些患者的病情”（针对HES130）以及“在危重患者的治疗中，血容量相对减少时不应使用HES制剂”（针对HES70）。
请医务人员理解本次修订的要点，并仔细阅读电子包装说明书，以谨慎决定是否要使用羟乙基淀粉。感谢医务人员在正确使用这些药物方面的持续合作。
（日本药品和医疗器•械管理局PMDA网站）
