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内容提要

●美国警示临床试验发现类风湿关节炎患者使用高剂量托法替布的肺血栓和死亡风险

●英国警示SGLT2抑制剂的生殖器或会阴区坏死性筋膜炎风险

●加拿大警示非那雄胺的自杀意念潜在风险

●日本警示冻干水痘减毒活疫苗的无菌性脑膜炎风险

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美国警示临床试验发现类风湿关节炎患者使用高剂量托法替布的肺血栓和死亡风险

　　2019年2月25日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警示一项安全性临床试验发现，使用托法替布（商品名：尚杰）10mg每日2次的类风湿关节炎（RA）患者中肺血栓和死亡风险增加。FDA尚未批准托法替布在RA治疗中的上述给药剂量，该剂量目前仅批准用于溃疡性结肠炎治疗。

　　此项正在进行中的安全性临床试验是FDA批准托法替布用于RA治疗时提出的要求，生产企业辉瑞制药正在将10mg每日2次的高剂量组患者转入5mg每日2次的低剂量组，后者是目前获批的RA给药剂量。试验将继续进行，预期于2019年底完成。FDA正与生产企业开展合作，评估其他目前可获得的托法替布安全性信息，并将根据评估结果向公众更新安全性信息。

　　医务人员应遵照托法替布处方信息中对特定治疗情况的建议。监测患者是否出现肺栓塞的症状和体征，并告知患者如果出现有关症状和体征应立即就医。

　　患者首先应咨询医生，在此之前不应擅自停药或改变剂量，以免加重病情。正在使用托法替布的患者如果发生以下肺血栓或其他异常症状应立即就医:

• 突发气促或呼吸困难

• 胸痛或背痛

• 咳血

• 大量出汗

• 皮肤湿冷或青紫

　　托法替布通过降低免疫系统活力而发挥作用，2012年首次批准上市，用于治疗对甲氨蝶呤应答不佳的RA患者。RA患者的机体会攻击自身关节，引起疼痛、肿胀以及功能丧失。2017年，FDA批准了托法替布的第二个适应症：对甲氨蝶呤或其他类似的、非生物性的改善病情的抗风湿药（DMARDs）应答不佳的银屑病关节炎，银屑病关节炎也可以引起关节疼痛和肿胀。2018年，FDA批准托法替布用于溃疡性结肠炎治疗，这是一种影响结肠的慢性炎症性肠病。

　　FDA首次批准托法替布时即要求在RA患者中开展临床试验，评估两种托法替布给药剂量（10mg每日2次和5mg每日2次）和甲氨蝶呤联合使用时，与肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相比，心脏相关事件、癌症和机会性感染的发生风险。纳入该试验的RA患者需年满50岁，且至少有一项心血管危险因素。一家外部数据安全监测委员会在最近的试验数据分析时发现，与使用托法替布5mg每日2次或TNF抑制剂的患者相比，使用托法替布10mg每日2次的患者中，肺血栓和死亡的发生增多。

（美国FDA网站）

　　2019年2月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的福尼尔坏疽（Fournier’s gangrene，生殖器或会阴区坏死性筋膜炎）风险。

　　SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病，目前英国上市的该类药品包括达格列净、卡格列净、恩格列净、埃格列净。

　　欧盟评估了SGLT2抑制剂的福尼尔坏疽报告病例。尽管糖尿病本身就是福尼尔坏疽的一个危险因素，但欧盟认为一些上市后报告可能与SGLT2抑制剂使用有关。福尼尔坏疽通常只发生在男性中，但在欧盟审查的病例里，约三分之一报告为女性。

　　截至2019年1月，MHRA黄卡系统共收到6例与SGLT2抑制剂相关的福尼尔坏疽病例报告（男性4例，女性2例）。据估算，英国每年的SGLT2抑制剂治疗暴露量为548565患者年。

所有SGLT2抑制剂的产品信息都将添加福尼尔坏疽的警告。此外，相关生产企业还发布了警示这一风险的致医务人员信函。

　　MHRA提醒使用SGLT2抑制剂的患者，如果生殖器或会阴区出现严重疼痛、压痛、红斑、肿胀，并伴有发热或不适，应立即就医。如果怀疑发生福尼尔坏疽，应停止使用SGLT2抑制剂并立即采取适宜治疗（包括抗生素治疗和外科清创）。

MHRA提醒医务人员:

• 上市后的福尼尔坏疽（生殖器或会阴坏死性筋膜炎）病例报告被认为与SGLT2抑制剂使用有关。

• 福尼尔坏疽是一种罕见但严重、可危及生命的感染。

• 如果怀疑发生福尼尔坏疽，应停止使用SGLT2抑制剂并立即治疗（包括必要的抗生素治疗和外科清创）。

• 在坏死性筋膜炎发生前，可出现泌尿生殖道感染或会阴脓肿。

• 如果患者生殖器或会阴区出现严重疼痛、压痛、红斑或肿胀，且伴有发烧或不适，建议立即就医。

• SGLT2抑制剂的可疑药品不良反应需立即向黄卡系统报告。

（英国MHRA网站）

　　2019年2月26日，加拿大卫生部发布信息，警示非那雄胺（商品名保列治、保法止）与自杀意念风险之间可能存在关联性。

　　保列治（5mg口服片剂）、保法止（1mg口服片剂）在加拿大为处方药，分别用于治疗前列腺肥大（良性前列腺增生）和男性脱发，先后于1992年、1998年批准上市。非那雄胺的仿制药也已上市。

　　基于加拿大国内和国际的报告个例，加拿大卫生部启动了与非那雄胺使用相关的自杀意念和/或自杀行为风险的评估，开展了一系列评估工作，调查非那雄胺使用和自杀意念/自我伤害之间的可能关联性。加拿大卫生部自2011年起持续监测这一安全性问题。首次安全性评估于2012年完成，并建议在2年内再次评估。第2次评估于2014年完成，但当时的可获得信息尚不能确定非那雄胺使用与自杀/自我伤害是否存在关联性。作为预防措施，该潜在风险已告知临床医生，并建议在下一个2年后再次评估。基于上述建议和获知的报告个例，加拿大启动了本次评估。

　　至此次评估时，加拿大卫生部共收到26例加拿大国内与非那雄胺使用相关的自杀或自我伤害的不良事件报告。2012年到2016年间，加拿大与非那雄胺相关的自杀/自我伤害事件的报告率增加了2.5倍。加拿大国内报告的评估结果既无法确认也无法否认因果关联性，因此，非那雄胺与自杀/自我伤害相关事件的关联性被视为可能。检索世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库，截至2018年9月16日共发现368例在使用非那雄胺的患者中报告的关于自杀/自我伤害事件的国际报告。加拿大卫生部还评估了5项发表于2015年到2018年间的关于非那雄胺与自杀相关事件的研究，这些研究支持非那雄胺和自杀意念风险之间的关联性。

　　2018年，欧洲药品管理局（EMA）在保列治和保法止的产品说明书中增加了警告，警示在服用非那雄胺（1mg和5mg规格）的患者中已有自杀意念的报告，服用此药的患者应监测精神症状。目前，美国食品药品管理局（FDA）还没有要求修改保列治或保法止的说明书以增加此风险。

　　加拿大卫生部评估认为，国际报告、文献和监管机构信息既不能确认也不能否认非那雄胺与自杀/自我伤害的因果关联性。此次评估结论为保列治和保法止（非那雄胺）与自杀意念风险间可能存在关联性。加拿大卫生部已通知生产企业更新加拿大产品说明书、增加关于此潜在安全性问题的警告。

（加拿大Health Canada网站）

　　日本厚生劳动省（MHLW）药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布修改冻干水痘减毒活疫苗的说明书，在不良反应项下增加无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）。

　　冻干水痘减毒活疫苗（商品名Biken）用于预防50岁及以上者的水痘和带状疱疹感染。

　　日本在前3个财政年度中共收到2例冻干水痘减毒活疫苗接种者中的无菌性脑膜炎病例，其中1例无法排除与疫苗的因果关联性。

　　MHLW/ PMDA认为基于对现有可获得信息的调查结果，冻干水痘减毒活疫苗的产品说明书有必要进行修改，将无菌性脑膜炎列入不良反应项下的临床重要不良反应。

（世界卫生组织Pharmaceuticals Newsletter）