内容提要
●英国采取措施降低丙戊酸钠的生殖风险
●澳大利亚警告男性服用丙戊酸钠所生孩子神经发育障碍的潜在风险
●加拿大警示异维A酸骶髂关节炎的潜在风险
●加拿大卫生部评估口服抗凝药物脾破裂的潜在风险
●日本修订含酒石酸溴莫尼定制剂药品说明书增加严重角膜混浊的风险
国家药品不良反应监测中心
国家药品监督管理局药品评价中心
英国采取措施降低丙戊酸钠的生殖风险
2025年2月13日，英国人用药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布了丙戊酸钠的安全性信息。
丙戊酸钠被批准用于治疗癫痫和双相情感障碍。已知母亲在怀孕期间服用丙戊酸钠可能会导致孩子出现严重的先天性畸形或神经发育障碍。与其他抗癫痫药物相比，使用丙戊酸钠的父亲所生的孩子患神经发育障碍的风险近期也已被报道。
研究表明，母亲怀孕期间使用丙戊酸钠与约九分之一的婴儿出生缺陷风险和约十分之三到十分之四的婴儿神经发育障碍风险有关。父亲在受孕前3个月使用丙戊酸钠，神经发育障碍的潜在风险要低得多，每100名婴儿中约有5名。丙戊酸钠对男性患者的其他生殖风险还包括人类不育症和在动物中发现的睾丸毒性证据。
2022年MHRA人用药品委员会（CHM）评估了丙戊酸钠生殖风险的最新数据，并在2022年12月发布的《药物安全更新》（Drug Safety Update）中提出建议措施。2023年11月28日的《国家患者安全警报》（National Patient Safety Alert）和2024年1月的《药物安全更新》为这些措施的实施提供了进一步的建议。这些新措施首先适用于所有55岁以下的新患者和已经接受专业人员评估的育龄女性。对于55岁以下开始服用丙戊酸钠的患者，须有两名专业人员评估的措施仍然有效，但CHM建议，目前正在服用丙戊酸钠的男性不需要进行评估。
CHM提醒医务人员：
对于首次开始服用丙戊酸钠的55岁以下患者：
●除非两名专业人员独立评估并证明没有其他有效或可耐受的治疗方法，或者有令人信服的理由表明不存在生殖风险，否则55岁以下的新患者（男性或女性）不得开始服用丙戊酸钠。对于许多患者来说，均有其他有效的方法可用于治疗双相情感障碍或癫痫。
●可以从临床指南( clinical guidance)中查找关于生殖风险可能不适用于患者的原因。
对于目前正在服用丙戊酸钠的育龄女性：
●在下一年度专业人员评估中，接受丙戊酸钠治疗的育龄女性应使用修订后的年度风险确认表对其治疗进行评估。在该次评估中，如果患者在开始或年度评估时从未接受过两名专业人员的审查，患者要继续服用丙戊酸钠时则需要第二名专业人员签字。育龄女性不需要被叫回来进行额外评估。一旦患者接受了两名专业人员的治疗评估，随后的年度评估只需要一名专业人员即可。
目前正在服用丙戊酸钠的男性：
●作为预防措施，建议男性患者及其女性伴侣在整个丙戊酸钠治疗期间和停止丙戊酸钠后的3个月内使用有效的避孕措施（避孕套加上女性伴侣使用的有效避孕措施），从而做到一个完整的精子周期内不接触丙戊酸钠。
●在下一次定期治疗评估中，与正在口服丙戊酸钠的男性患者讨论他们是否计划明年生孩子，如果是，则咨询一名专业人员确定最合适的治疗方案。
●建议男性在丙戊酸钠治疗期间和停止丙戊酸钠后3个月内不要捐献精子。
●如果女性报告自己怀孕或计划与使用丙戊酸钠的男性孕育子女，请她们进行产前咨询。
（MHRA网站）
澳大利亚警告男性服用丙戊酸钠所生孩子神经发育障碍的潜在风险
2025年3月7日澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布说明书修订信息，警告父亲暴露于丙戊酸钠可能引起的生育风险。
欧洲的一项回顾性观察性研究表明，与接受拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗的男性所生孩子相比，在受孕前3个月内服用丙戊酸钠的男性所生孩子患神经发育障碍的风险可能更高。所研究的神经发育障碍包括自闭症谱系障碍、智力障碍、沟通障碍、注意力缺陷多动障碍和运动障碍。由于方法学的局限性，应谨慎解释本研究的结果。
作为预防措施，原研企业赛诺菲-安万特在产品说明书和消费者用药信息中增加了关于父亲暴露的新警告。TGA审查了企业提供的证据，并于2024年4月批准了在产品信息中添加警告的申请。丙戊酸钠仿制药企业也要求与原研药安全信息保持一致。
丙戊酸钠是一种已知的致畸原，在母体接触丙戊酸钠后，有先天性畸形（包括脊柱裂）和神经发育障碍的长期记录史。澳大利亚产品说明书已建议在怀孕期间避免使用该类药物，并对育龄女性使用这种药物提出建议。
英国最近对所有55岁以下的患者实行了丙戊酸钠的处方限制。为此，TGA进行了一项评估并就澳大利亚是否应效仿英国实施类似的限制性措施征求了药品咨询委员会的专家意见。委员会认为，自2018年评估该风险以来，母亲暴露后儿童的风险状况没有真正的变化，也没有足够的证据来修改丙戊酸钠的适应症或实施限制性措施来排除特定的患者群体。因此，TGA将继续常规监测这一安全信号。
澳大利亚TGA尚未收到与父亲接触丙戊酸钠有关的不良事件报告。
给医务人员的信息：
新的警告指导医务人员要告知男性患者服用丙戊酸钠的潜在风险，并讨论患者及其女性伴侣有效避孕的必要性。
应特别建议服用丙戊酸钠的男性患者：如果他们计划生育，在停止避孕之前，应咨询医生讨论替代治疗方案；如果女方怀孕并且在怀孕前3个月内他们服用过丙戊酸钠，应咨询医生；在丙戊酸钠治疗期间和停止治疗后3个月内不得捐献精子。
服用丙戊酸钠的男性应由在癫痫或双相情感障碍诊疗经验丰富的专家定期进行复查（至少每年一次），以评估含丙戊酸钠的药物是否仍然是最合适的选择，特别是在患者计划生育时。
产品信息中关于母亲暴露于丙戊酸钠的现有建议保持不变，TGA将继续进行常规安全性监测。鼓励育龄期并正在服用丙戊酸钠的患者与医务人员讨论相关风险。
加拿大警示异维A酸骶髂关节炎的潜在风险
2025年2月28日，加拿大卫生部网站发布安全性综述，警示异维A酸骶髂关节炎的潜在风险。骶髂关节炎是指骶髂关节（脊柱与骨盆连接处）的炎症，通常导致疼痛。加拿大卫生部通过安全性审查发现异维A酸与骶髂关节炎风险可能有关。加拿大卫生部正在与制造商合作，更新加拿大产品专论（CPM）中含异维A酸产品的说明书，纳入骶髂关节炎的风险。
此次对于使用异维A酸相关的骶髂关节炎的潜在风险的安全性审查是由欧洲药品管理局（EMA）的说明书更新引发的。异维A酸于1983年在加拿大上市，作为处方药，用于治疗12岁及以上患者的严重痤疮，仅在其他治疗无效时方可使用。
加拿大卫生部审查了制造商提供的可用信息以及加拿大警戒数据库、国际数据库和检索到的科学文献。加拿大卫生部评价了24例使用异维A酸的患者发生骶髂关节炎的国际病例。24例病例中，其中23例发现可能与异维A酸的使用有关，1例不太可能与之有关。在提供了患者年龄的报告中，平均年龄为20岁。24例病例中无死亡报告。加拿大卫生部还审查了科学文献中发表的18篇文章。虽然这些研究支持骶髂关节炎的风险与异维A酸的使用可能有关，但文献中未明确相应的生物学机制来解释异维A酸如何导致骶髂关节炎。在所审查的病例和科学文献中，停用异维A酸并适当治疗后，骶髂关节炎均有所改善。
加拿大卫生部对现有信息的审查发现，异维A酸与骶髂关节炎风险可能相关。加拿大卫生部正在与制造商合作，更新含异维A酸产品的CPM，以包括骶髂关节炎的风险。加拿大卫生部还将通过健康产品信息观察（Health Product InfoWatch）沟通方式告知医务人员此次更新。
加拿大卫生部评估口服抗凝药物脾破裂的潜在风险
加拿大卫生部对使用口服抗凝药物导致脾破裂（脾脏表面撕裂，可导致危及生命的内出血）的潜在风险进行了评估。此次安全性评估源自服用利伐沙班出现这种风险的国际病例报告，且这些报告中未发现创伤或其他风险因素。
口服抗凝药物在加拿大的使用情况
口服抗凝药物是处方药，也被称为血液稀释剂，在加拿大获批上市用于：膝盖或髋关节置换手术后预防血栓形成； 降低患有心房颤动（心律失常）的患者出现中风（因脑部部分血液供应中断造成的损伤）或全身性栓塞（血栓突然堵塞血管）的风险；治疗深静脉血栓（腿部静脉中的血栓）和肺栓塞（肺部血管中的血栓），并降低其复发的风险。
目前在加拿大有5种口服抗凝药物（阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班和华法林），各有不同的商品名和仿制药。华法林在加拿大上市已超过65年，而其他药物在2008年至2017年间进入加拿大市场。口服抗凝药物处方使用广泛，2020年至2023年期间加拿大零售药店每年大约开具1200万份相关处方。
安全性评估结果
加拿大卫生部检索了加拿大药品不良反应监测数据库和科学文献中的现有信息。
加拿大卫生部审查了42例服用口服抗凝药物脾破裂病例（3例加拿大病例和39例国际病例），其中39例来自于已发表文献。42例病例中，1例与使用口服抗凝药物很可能有关，21例（1例加拿大病例）可能存在关联，16例可能无关，4例（2例加拿大病例）因信息缺失无法评估。21例与口服抗凝药物可能存在关联的病例中，有9例除服用过口服抗凝药物外，未报告脾破裂的其他可能原因（如外伤或既往疾病状况），虽然非创伤性脾破裂偶尔也会发生。鉴于已知的抗凝药物会增加出血风险，服用这些药物的患者脾脏内出血的风险也会增加，这可能导致脾包膜（脾脏周围的外层组织）破裂。加拿大卫生部还评估了一项研究的结果，该研究调查了27,000余份与口服抗凝药物相关的疑似药物不良反应国际报告。结果显示，这些药物引发的脾破裂事件报告数量高于预期，从而支持两者之间存在关联。
结论与措施
加拿大卫生部对现有信息的评估发现，口服抗凝药物与非创伤性脾破裂风险之间可能存在关联。
加拿大卫生部正在与制造商合作，更新所有口服抗凝药物的加拿大产品专论（CPM），增加非创伤性脾破裂风险的相关内容。
日本修订含酒石酸溴莫尼定制剂药品说明书增加严重角膜混浊的风险
日本厚生劳动省（MHLW）和药品与医疗器械管理局（PMDA）已发布通知，责令上市许可持有人对含酒石酸溴莫尼定制剂药品说明书中“注意事项”部分进行修订，纳入严重角膜混浊的风险信息。
含酒石酸溴莫尼定的制剂包括酒石酸溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定/布林佐胺、盐酸瑞巴派特/酒石酸溴莫尼定水合物，用于治疗对其他抗青光眼药物反应欠佳的青光眼患者和高眼压症患者。
MHLW和PMDA共收到了19例相关病例报告，其中 11 例已确认含酒石酸溴莫尼定的制剂与不良事件之间存在合理的因果关联。
此外，在严重角膜混浊的病例中尤其是那些从角膜周边呈扇形向角膜中央（瞳孔区域）扩散的病例，已知的是即便停用相关制剂，混浊部位仍会形成瘢痕，进而导致视力预后不良。若观察到角膜浸润或角膜新生血管化等前驱症状，此时及时停用该制剂并给予类固醇眼药水治疗至关重要。因此，眼科医生必须通过定期的医学检查，监测是否存在角膜浸润或角膜新生血管化等症状表现。一旦观察到任何前驱症状或角膜混浊的迹象，建议眼科医生采取适当的处理措施。
（世界卫生组织药物通讯）
