苯妥英钠_钠通道调节药_抗癫痫药与抗惊厥药_作用于神经系统的药物

其他名称

大仑丁、二苯乙内酰脲、Diphenylhydantoin、DILANTIN

英文名称

Phenytoin Sodium

基本药物

基药（片剂：50mg、100mg；注射用无菌粉末：0.1g、0.25g）

医保类别

医保(甲)

医保备注

2023版，限口服常释剂型

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药、肠道外给药

孕妇用药安全分级

性状

为白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英；水溶液呈碱性反应，易常因部分水解而发生混浊。在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。

贮存条件

本品极易吸潮，应避湿、避光保存。

适应证

适用于治疗癫痫全身强直阵挛性发作、单纯及复杂部分性发作、继发性全面性发作和癫痫持续状态。可用于三叉神经痛，发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁剂过量时心脏传导障碍等。也可用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常（对室性早搏、室性心动过速疗效较室上性心动过速、心房颤动及心房扑动疗效好）。对其他原因的心律失常疗效较差，现已少用。

药理作用

　　⑴药效学：①一般认为乙内酰脲类药物通过减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定，限制Na⁺通道介导的发作性放电的扩散。在神经元水平，当产生神经冲动时，苯妥英钠可延长通道失活时间而减少钠和钙离子内流，它阻滞强直后增强（PTP）的形成，抑制神经元持续性高频发放。乙内酰脲药物对小脑有兴奋作用，激活小脑至大脑皮质的抑制通路，并使小脑浦肯野细胞（purkinje cell）放电增加而使皮质发作性活动减少。在动物试验中尚有增强GABA的抑制作用及阻滞钙通道，但这些机制在治疗浓度范围内并不出现。抗神经痛的机制亦未阐明。可能作用于中枢神经系统降低突触传递或降低引起神经元放电的短暂刺激（抗点燃效应）的综合作用。苯妥英钠可升高面部的痛觉阈和由于降低兴奋性和反复放电的持续性而缩短疼痛发作时间。乙内酰脲类药物能诱导肝脏微粒体酶，因而加速了与这些酶有关的药物代谢。②本品亦属Ⅰb类抗心律失常药，具有膜稳定性，抑制钠离子内流。其膜效应与细胞外钾离子浓度、心肌状态及血药浓度有关，当细胞外钾浓度低时，低浓度药增加0相除极最大速率及动作电位幅度，加速传导，有利于消除洋地黄中毒合并低钾时的心律失常及单相阻滞所致的折返性心律失常。当细胞外钾浓度正常或升高时，高浓度本品起抑制作用，但明显低于其他抗心律失常药的抑制作用。本品缩短动作电位间期及有效不应期，但前者缩短更显著，故相对延长有效不应期，有利于消除折返性激动所致的心律失常。本品还可能抑制钙离子内流，这是与其他局麻药抗心律失常作用不同之处。此外还可降低心肌自律性，抑制交感中枢，减少其传出冲动及提高心房颤动与心室颤动阈值。以上作用对心室的影响均大于心房。对心电图影响小，可缩短P-R及Q-T间期，对QRS波无影响。对原有心脏病变者可抑制收缩力。静脉用药可扩张周围血管。
　　⑵药动学：口服吸收缓慢，85％～90％由小肠吸收；肌注吸收不完全且不规则，肌注后Ｃmax仅为口服的1/3。口服片剂的生物利用度为95％，吸收后分布于细胞内外液，细胞内可能多于细胞外。血浆蛋白结合率为85％～95％，主要与白蛋白结合，在脑组织内与蛋白结合可能略高。口服后ｔmax为4～12小时，有效血药浓度为10～20μg/ml。表观分布容积（Ｖd）为0.5～0.8L/kg。每日口服300mg，7～10日可达Ｃss。ｔ_1/2为22小时，但变异范围很大（7～42小时）。长期服药者ｔ1/2可延长至15～95小时，甚至更长。主要在肝脏内代谢，代谢物无药理活性，其中主要为对羟基衍生物（约占50％～70％），经肾排泄，碱性尿排泄较快。在应用一定剂量药物后肝脏代谢能力饱和，此时即使增加很小剂量就可造成血药浓度不成比例地升高，出现不良反应，为零级药代动力学的典型药物，所以在有效血药浓度低值时，每次增加剂量以每日50mg为宜，当血药浓度达到15μg/ml时，增加剂量以每日25mg为妥。增加剂量后应观察2～3周以达到新的Ｃss，因为此时的ｔ_1/2变长，所以达到稳态浓度的时间也延长，且可避免假稳态现象。

不良反应

⑴较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳，思维紊乱，持续性眼球震颤，持续性眼球震颤，小脑前庭症状，发作次数增多，精神改变，肌力减弱，发音不清，手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中毒所致的不正常兴奋，神经质或烦躁易怒，齿龈增生，出血，多毛。
⑵较少见的有进步或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热，5％～10％发生皮疹。
⑶罕见的不良反应有尿色发暗，大便色淡，食欲减退，严重的胃痛，黄疸，维生素D和钙代谢紊乱，骨折、骨质异常或生长缓慢，粒细胞减少，血小板减少引起的出血或瘀斑。
⑷不良反应与血药浓度密切相关。血药浓度超过20μg/ml时出现眼球震颤；超过30μg/ml时出现共济失调；如超过40μg/ml会出现严重不良反应，如嗜睡、昏迷。

肝损伤

⑴肝损伤： 根据前瞻性研究结果，极高比例的患者出现短暂性血清转氨酶升高。这些症状通常是良性的，不会引起肝组织异常，并且很快就会消失（即使在继续服药的情况下）。此外，极高比例的患者出现了γ-谷氨酰转肽酶水平轻中度升高。这是肝酶诱导而非肝损伤的症状。转氨酶含量显著升高（大于三倍正常值上限）情况较不常见。然而，苯妥英是临床症状明显的药物性肝病和急性肝衰竭的最常见原因之一。如今已公布的因服用苯妥英（二苯乙内酰脲）导致临床症状明显的药物性肝病和急性肝衰竭的病例已有100例，并对肝损伤的典型临床类型（特征）做了说明。在典型案例中，患者在服药后的2至8周内，先是出现了发热、皮疹、面部水肿和淋巴结病等症状，之后数日出现了黄疸和黑尿。虽然混合症状更为常见，某些病例血清酶含量升高表现为胆汁淤积，但该名患者却表现为肝细胞损伤。嗜酸性粒细胞增多、白细胞计数增多和非典型淋巴球增多也很常见。自身抗体合成不常见。临床症状和特征与急性单核细胞增多症或淋巴瘤（假性淋巴瘤综合征）类似。几乎所有病例的肝中毒都在全身性超敏反应背景下发生，通常被称为“抗痉挛药物过敏症候群”(HDS)或出现药疹（嗜酸性粒细胞增多和全身症状的综合征）。其他临床表现有史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、再生障碍性贫血、血小板减少症、嗜中性白血球减少症、肾炎和肺炎。多数病例的肝损伤是自限性的，可停药后1至2个月内恢复。然而，肝损伤可能较严重，甚至致死。苯妥英通常被认为是导致临床症状明显的药物性肝病的10大原因。但是，通常这些肝病都可以痊愈。
⑵损伤机制： 苯妥英引起的肝损伤通常是由于超敏性反应，与免疫过敏肝中毒典型案例类似。黑人的发病概率要高于白人，但是其他风险因素更少。苯妥英主要由CYP 450系统代谢为芳香氧化物，可能表现为可结合大分子的有毒中间物或代谢物。

禁忌症

对乙内酰胺类药有过敏史及阿斯综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者。

注意事项

⑴对乙内酰胺类药中的一种过敏者，对其他同族药如甲芬妥英等也可能过敏。
⑵有致癌的报道，包括在妊娠时服用，分娩后小儿患有神经母细胞瘤。
⑶本品可通过胎盘。虽然大多数患有癫痫妇女用苯妥英钠可分娩正常婴儿，但也有报道认为在孕期服用苯妥英钠，婴儿先天性异常包括兔唇、腭裂、心脏异常和“胎儿苯妥英钠综合征”（产前生长缺陷、小头、颅面异常，指甲发育不良和精神发育迟滞）等发生率较高。小量叶酸可减少畸胎的发生。临床上凡是用苯妥英钠能够控制发作的患者，在怀孕期间可继续使用，并保持有效血药浓度。由于妊娠时苯妥英钠的吸收和代谢会有改变，应经常监测血药浓度，遇有发作次数增多，应增加用量，分娩后再重新调整。
⑷服用苯妥英钠的孕妇所分娩的新生儿发生危及生命的出血的危险性增高（通常在出生后24小时内），苯妥英钠还可使母体维生素Ｋ减少，增加分娩时出血的危险，预防性地在分娩前一个月及分娩时给予母体水溶性维生素Ｋ，在产后立即给予新生儿注射维生素Ｋ可以减少出血的危险性。
⑸苯妥英钠可经乳腺分泌入乳汁，为安全性起见，一般主张用苯妥英钠的母亲，不要母乳喂养。
⑹老年人慢性低蛋白血症的发生率往往较高，治疗上合并用药又较多，药物彼此间相互作用复杂，所以老年人应用苯妥英钠时须慎重，用量应偏低，并经常监测血药浓度。静脉注射时速度需减慢，2～3分钟内不超过50mg。老年人较易嗜睡，最好在睡前服用。
⑺小儿由于Ｖd与ｔ_1/2随年龄而变化，因此儿科患者应经常作血药浓度测定。早产儿的Ｖd平均为1.2L/kg，足月平产儿为0.8L/kg，保持恒定直到96周。初生儿在三个月内苯妥英钠的蛋白结合率降低，游离苯妥英钠可高达40％，所以总的血药浓度维持在6～14μg/ml的较低水平。不足月婴儿的苯妥英钠ｔ_1/2显著延长，反映肝脏的不成熟性而致苯妥英钠代谢率下降。在子宫内受过苯妥英钠影响的婴儿的代谢速度较快，可能是肝脏代谢酶受到诱导的结果。由于新生儿和婴儿期间苯妥英钠的这种药代动力学的特殊性，临床上对中毒症状评定有困难，一般不首先考虑选用苯妥英钠。学龄前儿童需要有系统地测定血药浓度以决定每日用量和给药次数，有的儿童需每日15mg/kg以维持治疗浓度，由于幼年期间肝脏代谢能力强而且快，半衰期较短。峰值时可能出现中毒症状，谷值时又因血药浓度偏低而发作，应多次测定血药浓度，了解波动的详情。
⑻苯妥英钠较常见的并发症为齿龈增生，一般在治疗开始后6个月出现。15岁以下儿童的发生率高于常人。前部齿龈的增生比后部严重。如果在治疗开始10日内加强口腔清洁卫生和加用夹板，可以减低齿龈增生的速度和程度。
⑼对其他临床试验的干扰：①由于酶诱导使代谢加快，使地塞米松试验不准确，故作抑制试验时需加大地塞米松剂量；②可使蛋白结合碘血清浓度降低，而出现甲状腺功能低下的症状，此现象在应用苯妥英钠1周后才出现，停药后可持续7～10天；③苯妥英钠治疗可以使血循环中游离甲状腺素浓度减低，使甲状腺功能试验不准确，但基础代谢不受影响；④可使血清碱性磷酸酶、谷丙转肽酶和血糖浓度升高。
⑽下列情况应慎用：①嗜酒，可使苯妥英钠的血药浓度降低；②贫血，严重感染的危险性增加；③心血管病，尤其是老年人，药物静注时可引起室颤或心搏出量减少；④糖尿病，血糖可能升高；⑤肝功能损害，可使苯妥英钠代谢率下降；⑥肾功能损害，可影响苯妥英钠的排泄；⑦甲状腺功能异常，可能由于分解代谢加速而使血清Ｔ4浓度降低。
⑾用药期间需注意检查：血象及血小板计数、肝功能、淋巴结、皮肤、血钙、口腔、脑电图、血药浓度和甲状腺功能等。须定期测定血药浓度。在妊娠期，每月测定一次以确定是否需要增加用量，产后每周一次以决定是否需要减量。

药物相互作用

⑴长期应用对乙酰氨基酚患者应用苯妥英钠可增加肝脏毒性，而且疗效降低。
⑵与肾上腺皮质激素、含雌激素的口服避孕药、促肾上腺皮质激素、环孢素、洋地黄类、雌激素、左旋多巴或奎尼丁合用时，这些药物疗效降低。
⑶长期饮酒可降低苯妥英钠的血药浓度和疗效，但服苯妥英钠的同时大量饮酒可增加血药浓度；与香豆素类抗凝药、氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺类等药物合用可降低苯妥英钠的代谢，使血药浓度增高，从而增强疗效或引起不良反应；与香豆素类抗凝药合用时，开始可增加抗凝效应，但持续应用时则降低。
⑷与含镁、铝或碳酸钙等制酸剂合用可降低苯妥英钠的生物利用度，应间隔2～3小时服用。
⑸与磺酰脲类等口服降糖药或胰岛素合用，需调整后两者的剂量。
⑹有报道本品与多巴胺同时滴注可引起低血压，不宜同时静脉滴注。
⑺静注苯妥英钠可增强利多卡因或普萘洛尔的心脏抑制作用。
⑻叶酸可降低苯妥英钠的血药浓度而降低其疗效。
⑼苯巴比妥或扑米酮对苯妥英钠的影响很大，应定期监测血药浓度；苯妥英钠与丙戊酸药合用时，有血浆蛋白结合部位的竞争作用，使其作用和毒性增加，故也需经常监测血药浓度，并根据临床情况调整苯妥英钠的剂量。
⑽苯妥英钠与卡马西平合用，可通过诱导肝药酶而降低卡马西平的血药浓度。与多数抗精神病药和三环类抗抑郁药合用可能会诱导癫痫发作，同时中枢抑制更明显，需调整苯妥英钠的用量。

药物过量

过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或步态不稳，精神混乱，严重的眩晕或嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。逾量的治疗：无特效解毒药，仅是对症性和支持疗法。催吐或洗胃，针对中枢神经、呼吸或心血管抑制给予氧气、升压药和辅助呼吸，血液透析有效。恢复后应注意造血功能。如果是近期的口服过量应给予活性炭，可以增加苯妥英的消除。若口服时间比较长，则应考虑给予全肠灌洗。出现异常癫痫发作应使用苯二氮䓬类药物治疗。

用药交代

用药期间小便颜色变为粉红色或红色是由药物代谢的产物所引起，若没有伴随疼痛等不适，属于正常现象，不必担心。

给药说明

⑴为了减少胃肠道反应，应在餐后立即服用或与牛奶同服。须按时服用，如果漏服，应在下次服药前4小时立即补服，不要把两次用量一次服下。
⑵糖尿病患者测定尿糖和血糖，以及需进行手术治疗时，均应说明病史和用药情况。驾车、操作机器或需要非常警觉的工作时要谨慎。注意口腔卫生，清洁牙齿。以防止齿龈出血和肿胀。
⑶本品用量需个体化。少数患者用至150mg即可出现中毒症状，不少患者口服300mg/日出现中毒症状，适当减量后即可达到治疗目的，又可使中毒症状消失，故中国人每日常用量在250～300mg之间，个别患者则可适量增加。西方人每日300mg往往疗效不佳。老年或病重患者或肝功能受损者苯妥英钠的代谢减慢，因此达到中毒浓度的可能性增加。白蛋白减少或蛋白结合率下降的患者在血药浓度较低时就可能出现中毒症状，用量须减少。如果需要静脉注射，注速宜减慢，每2～3分钟不超过50mg为宜。决定停药时需逐渐减量，以免癫痫发作更加频繁，甚至出现持续状态。
⑷一般在开始治疗后观察9～14天，当患者不能耐受或有过敏反应时，须立即停药。如果皮疹为片状、紫癜性、大疱性或红斑狼疮样或疑有重型多型红斑（Steven-Johnson综合征）不能再次应用。如有淋巴结增大，需进行有关淋巴结增大的鉴别诊断。
⑸出现中枢神经或小脑中毒症状时，减量或停药可以改善或消失。中枢神经的影响，常在长期应用而且血药浓度超过30μg/ml后发生，偶见于低浓度时。维生素D和钙代谢紊乱，可先给予大量维生素D，每日4000单位持续4个月，以后每日维持量1000单位，但预防性给药没有必要。
⑹本品静脉注射应用氯化钠注射液稀释，不宜用葡萄糖注射液稀释（pH<4时不能完全溶解）。

用法用量

　　⑴口服：①成人常用量：一日250～300mg，开始时100mg，一日2次，在1～3周内加至一日250mg～300mg，分三次服用，或一日5mg/kg，但由于个体差异及饱和动力学的特点，用药需个体化。在分次应用发作控制和血药浓度达到稳态后，可考虑改用长效（控释）制剂一次顿服。如果发作频繁，需要很快达到治疗有效血药浓度，可按体重12～15mg/kg药量分成2～3次服用，每6小时一次，第二天开始给予100mg（或按体重1.5～2mg/kg），一日3次，直到调整至最佳剂量为止。用作胶原酶合成抑制剂时，开始一日按体重2～3mg/kg分2次服用，在3周内增加到患者能够耐受的用量，血药浓度至少达到8μg/ml。一般一日100～300mg。②小儿常用量：开始时每日按体重5mg/kg，分2～3次服用，以后按需要调整，以一日不超过250mg为度。维持量为一日按体重4～8mg/kg或按体表面积250mg/m²，分2～3次服用。如有条件，可在血药浓度检测下随访观察。
　　⑵静脉注射：①成人常用量：抗癫痫持续状态，150～250mg，每分钟不超过50mg，需要时30分钟可再次静注100～150mg，一日总量不超过500mg。老年、重病和肝功能受损患者，静注量要减少，注速也减慢到每2～3分钟50mg，一面发生不良或中毒反应。②小儿常用量：抗癫痫持续状态时可按体重静注5mg/kg或按体表面积150mg/m²,1次或分2次注射。最大量不超过10mg/kg。

剂型规格

片剂	50mg^基药 100mg^基药	哪儿有
粉针剂	0.1g^基药 0.25g^基药	暂无