内容提要
●英国警示GLP-1受体激动剂与胰岛素联用致糖尿病酮症酸中毒风险
●英国警示直接口服抗凝剂在特定人群中血栓复发风险
●英国修订口服维A酸类药物的预防妊娠教育材料
●加拿大警示龙胆紫潜在致癌风险
英国警示GLP-1受体激动剂与胰岛素联用致糖尿病酮症酸中毒风险
2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与胰岛素联合使用治疗2型糖尿病患者过程中，当联用的胰岛素剂量迅速降低或停药时，可能导致糖尿病酮症酸中毒风险。GLP-1受体激动剂并非胰岛素替代药品，胰岛素的任何减量应采用阶梯方式，并谨慎自我监测血糖。胰岛素突然停药或减量可导致血糖控制不良，并伴随糖尿病酮症酸中毒风险。
艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide，包括含胰岛素复方产品）和度拉糖肽（dulaglutide）是GLP-1受体激动剂（也称为GLP-1模拟疗法），上市用于治疗成人2型糖尿病，以改善血糖控制；但Saxenda（含利拉鲁肽的一种减肥产品）除外，其适用于体重控制。GLP-1受体激动剂以葡萄糖依赖性方式刺激胰腺的胰岛素分泌，并减缓胃排空和抑制胰高血糖素分泌，从而发挥其降糖作用，但GLP-1受体激动剂非胰岛素的替代药品。
截至2019年5月底，MHRA的黄卡计划已收到26例关于糖尿病酮症酸中毒报告。其中，10例报告患者使用艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽后，出现酮体生成相关反应（如血酮体升高、酮尿）。与之对应，2007年至2018年间，英国这3种药物的估计暴露量约为200万患者-年。在约1/3的英国病例报告中，启动GLP-1受体激动剂治疗时胰岛素停药或迅速减量。在其余病例中，由于存在糖尿病酮症酸中毒其他可能性诱发因素（例如其他药物或原患疾病影响），很难确定这些药物与糖尿病酮症酸中毒的关联性。已有与艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽相关的严重且危及生命的糖尿病酮症酸中毒病例报告，尤其是在联用的胰岛素迅速减量或停药后。欧盟一项对以上报告的评估得出结论，这些病例可归因于胰岛素突然停药或减量的同时启动了GLP-1受体激动剂治疗，导致血糖控制不良。该评估未将正常血糖性糖尿病酮症酸中毒确认为GLP-1受体激动剂治疗的特异性安全性风险。该评估中一些病例，报告了提示为正常血糖性糖尿病酮症酸中毒的反应；然而，这些均归因于同时使用钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2）药物，已知这些药品与正常血糖性糖尿病酮症酸中毒有关。
当GLP-1受体激动剂治疗添加至现有胰岛素治疗中时，可考虑减少胰岛素剂量以降低患者低血糖风险。考虑到每位患者的血糖水平和胰岛素个体化需求，建议对胰岛素剂量调整采用阶梯式方法。尽管恶心和呕吐可被视为GLP-1受体激动剂的不良反应，但这些也是已知的糖尿病酮症酸中毒症状，在启动GLP-1受体激动剂治疗和调整胰岛素剂量时应谨慎对待。许多糖尿病酮症酸中毒及相关反应病例发生于启动GLP-1受体激动剂治疗后2周内，恶心和呕吐通常是共同报告的反应。应告知患者糖尿病酮症酸中毒的症状和体征（恶心、呕吐、腹痛、过度口渴、排尿频率增加、呼吸困难、意识模糊、异常疲乏或嗜睡）以及出现这些症状和体征时需紧急就医。
MHRA正在对艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽的产品特征性概要和患者信息说明书进行更新，以提示对胰岛素减量推荐采用阶梯式方法，并建议在调整胰岛素剂量时必须进行血糖自我监测，尤其是在启动GLP-1受体激动剂治疗期间。
GLP-1受体激动剂利司那肽（lixisenatide）和司美鲁肽（semaglutide）也在英国上市使用，但二者不涉及本次欧盟审查。在发布本信息时，MHRA在英国境内尚未收到任何与利司那肽和司美鲁肽有关的糖尿病酮症酸中毒的报告。然而，不能排除二者当胰岛素剂量改变时致糖尿病酮症酸中毒的理论风险。
对医务人员的建议：
• 已有与艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉糖肽相关的严重且危及生命的糖尿病酮症酸中毒病例报告，尤其是在联用的胰岛素停药或迅速减量后。
• 调整胰岛素剂量时，必须自我监测血糖，尤其是当启动GLP-1受体激动剂治疗且减少胰岛素剂量时。
• 如果降低胰岛素剂量，建议采用阶梯式方法。
• 与患者讨论糖尿病酮症酸中毒的风险因素以及体征和症状，并建议他们出现上述情况时立即就医。
英国警示直接口服抗凝剂在特定人群中血栓复发风险
2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警告利伐沙班等直接口服抗凝剂（DOACs）在特定人群中血栓复发的风险。一项临床试验表明，与华法林相比，利伐沙班在抗磷脂综合征和既往有血栓病史患者中复发血栓事件的风险增加，其他直接口服抗凝剂（DOACs）也可能存在同样风险。
DOACs适用于与抗凝相关的各种用途。已上市的DOACs有阿哌沙班（商品名Eliquis）、达比加群酯（商品名Pradaxa）、艾多沙班（商品名Lixiana）和利伐沙班（商品名Xarelto）。DOACs被批准用于治疗和预防静脉血栓栓塞（VTE）以及预防具有一个或多个危险因素的非瓣膜性房颤患者的中风和全身性栓塞。阿哌沙班、达比加群酯和利伐沙班还被批准用于髋关节或膝关节置换手术，以预防静脉血栓栓塞。利伐沙班还是除阿司匹林外，被批准用于预防有缺血性事件高风险的冠状动脉疾病或症状性外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化性血栓形成的药物；以及除阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷或噻氯匹定外，被批准用于急性冠脉综合征事件后心脏生物标志物升高的药物。
抗磷脂综合征患者复发血栓事件的风险
欧盟一项评估得出结论，与维生素K拮抗剂治疗相比，在抗磷脂综合征患者中使用DOACs可增加血栓事件复发率。抗磷脂综合征患者复发血栓事件风险增加的证据水平在各DOAC中有所不同。然而，还没有足够证据表明DOACs能够给确诊为抗磷脂综合征的患者提供足够保护，特别是在血栓栓塞事件风险最高（所有3项抗磷脂试验均呈阳性—狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体）的患者中。因此，这类药品的产品信息正进行更新，不推荐抗磷脂综合征患者使用DOACs。
利伐沙班
TRAPS研究是一项由研究者发起的随机、开放、多中心、终点盲法评价的研究，将利伐沙班与华法林治疗有抗磷脂综合征和既往血栓病史，且具有血栓栓塞事件高风险的患者（3项抗磷脂实验均呈持续阳性）的结果进行比较。
因利伐沙班组患者的血栓栓塞事件过多，该试验在入组了120名患者后被提前终止，平均随访时间为569天。在研究中，59名患者随机分配到利伐沙班20mg组（肌酐清除率<50 ml/min患者为15 mg剂量），61名患者分配到华法林组（INR 2.0–3.0）。在接受利伐沙班治疗的患者中，有12%发生血栓栓塞事件（4例缺血性卒中和3例心肌梗死），在接受华法林治疗的患者中未报告血栓栓塞事件。利伐沙班组4例（7%）和华法林组2例（3%）出现严重出血事件，没有死亡报告。
阿哌沙班、艾多沙班和达比加群酯
阿哌沙班、艾多沙班和达比加群酯的现有数据比利伐沙班的数据更为有限，因为这些产品尚未在抗磷脂综合征患者中完成临床试验。然而，现有数据显示，这些DOACs与利伐沙班存在类似的增加复发性血栓事件的风险。一项研究者发起的试验正在进行，以研究阿哌沙班在抗磷脂综合征患者中血栓事件的发生率，但尚无最终结果。
对医务人员的建议：
• 抗磷脂综合征患者，特别是高危患者（所有3项抗磷脂实验均呈阳性—包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体）不推荐使用DOACs。
• 应评估DOAC持续治疗是否适用于诊断为抗磷脂综合征的患者，特别是高危患者，并建议考虑改用维生素K拮抗剂，如华法林。
英国修订口服维A酸类药物的预防妊娠教育材料
2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布消息称，新的处方者检查单、患者提示卡和药师检查单已可获得用于支持服用阿维A、阿利维A酸和异维A酸的妇女实施预防妊娠计划。此外，MHRA对所有口服维A酸类药物的神经精神障碍风险提示进行了统一。
含维A酸类的药品有口服和局部使用两种给药方式。欧盟对所有含维A酸药物的安全性和有效性的数据进行了深入评估，得出结论认为，维A酸类药物的获益和风险之间的平衡仍然是有利的。该评估建议，为患者和医务人员提供的关于预防妊娠计划的教育材料应简化，并在口服维A类药物中对神经精神障碍的风险警示进行统一。
向医务人员提供有关致畸的建议：
• 经过详细评估，修订和简化了口服维A酸类药物（阿维A、阿利维A酸和异维A酸）时预防怀孕计划的教育材料。
• 由于具有致严重先天性畸形的高风险，这类药物不得用于孕妇。育龄期妇女如需使用，必须遵守预防怀孕计划的要求，这与之前的预防怀孕计划是一致的。
向医务人员提供关于神经精神障碍的建议：
• 对口服维A酸类药物（阿维A、阿利维A酸、异维A酸、贝沙罗汀、维A酸）时可能出现的神经精神不良反应相关风险的提示进行了统一。
• 监测任何接受口服维A酸类药物治疗的患者是否有抑郁或自杀倾向，在必要时进行适当治疗；有抑郁症病史的患者需特别注意。
• 建议服用维A酸类药物的患者，如果情绪或行为发生变化，应与医生联系；鼓励患者让家人和朋友知道他们正在服用维A酸类药物，以便家属和朋友观察患者情绪的任何变化。
预防妊娠计划的有效性评估修订和简化相关教育材料
育龄期妇女口服维A酸类药物治疗皮肤病必须遵守预防妊娠计划的要求。将预防妊娠计划作为允许使用条件的维A酸类药物包括：用于治疗严重痤疮的口服异维A酸、治疗严重银屑病的口服阿维A和治疗慢性严重手部湿疹的口服阿利维A酸。自2005年以来，对服用以上维A酸类药物的女性患者实施了预防妊娠计划的监管要求。
预防妊娠计划的要求没有改变，用于支持使用阿维A、维A酸和异维A酸的医务人员和女性患者的教育材料已经简化和统一。这些教育材料包括：
• 处方者检查单-可供皮肤科医生、皮肤科专科护士或对皮肤科这类药物有处方倾向的全科医生使用，以记录与患者对风险的讨论情况。且应向患者提供一份副本。
• 患者提示卡-由皮肤科医生、皮肤科专科护士或全科医生提供，以强化告知围绕风险的关键安全性信息。
• 药师检查单-药师在配发口服维A酸药物时的备忘录。
妊娠测试要求提醒
预防妊娠计划的条款包括，有怀孕风险的女性患者应根据避孕方法和怀孕风险定期接受随访和妊娠测试。关于口服维A酸类药物妊娠测试要求的监管建议见下表。理想情况下，妊娠测试应该在开具处方和配发药品的同一天进行。妊娠测试的日期和结果应在医疗报告中记录。
* 应根据患者的性生活情况、近期月经史（月经异常、月经过少或闭经）和使用的避孕方法，确定是否需要每月进行重复妊娠测试。
局部使用维A酸类药物的致畸风险
妊娠期间局部使用维A酸类药物（局部用阿达帕林、阿利维A酸、异维A酸、他扎罗汀及维A酸），其全身暴露被认为是可忽略不计的。然而，由于不能排除风险，作为预防措施，在怀孕期间应禁止局部使用维A酸类药物。应建议育龄期妇女在计划怀孕时不要局部使用维A酸药物，如果她们有怀孕的可能，则应使用有效的避孕措施，以尽量减少怀孕中意外暴露的风险。
用于血液系统肿瘤的口服维A酸类药物
口服维A酸制剂(维沙尼)用于治疗早幼粒细胞白血病，口服合成维A酸类似物（贝沙罗汀）用于治疗T细胞淋巴瘤。由于其肿瘤学适应症和专科护理特点，这两种药品没有预防妊娠计划。然而，这些药物具有极高的致畸性，对于有怀孕风险的女性患者，应查阅这些药品的产品特性摘要，以了解使用这些药品时对避孕和妊娠测试的要求。
神经精神障碍相关风险评估统一的警告和建议
多年来，关于异维A酸与精神障碍(如抑郁症、自杀行为等)之间可能关联性的证据一直在评估。自2015年以来，供患者使用的说明书被更新并建议患者在服用异维A酸之前，如有任何精神病史都应告知医生。
MHRA对相关报告进行密切监测，已收到口服维A酸类药物新诊断的导致抑郁症、抑郁症加重、焦虑的病例报告，由于疾病本身的特性，有严重皮肤病的患者更有可能罹患神经精神障碍，现有数据限制使评估无法确定神经精神障碍相关风险与口服维A酸类药物之间的明确因果关系。基于以上数据，该评估得出结论，口服维A酸类药物说明书中应纳入一项警告以确保患者被告知以上潜在风险以及症状出现时应如何应对。因此，在阿利维A酸和异维A酸类药品中统一增加了关于监测神经精神障碍的建议，同时也添加到了阿维A、维A酸和贝沙罗汀的产品说明书中。
关于监测神经精神障碍的建议
所有口服维A酸类药物的患者均应监测是否有抑郁症或自杀迹象的症状，如有必要，需进行适当治疗。有抑郁症病史的患者还需进行特殊护理。
医务人员应告知患者口服维A酸类药物可能出现情绪或行为改变，患者如出现这种情况应告知医生。还应该鼓励患者让家属和朋友知道他们正在服用维A酸类药物，以便患者家属和朋友能观察到患者情绪的任何变化。
维A酸类局部使用制剂与神经精神障碍
对于局部使用的维A酸类药物（阿达帕林、阿利维A酸、异维A酸、他扎罗汀及维A酸），评价得出的结论是，在局部应用后，全身暴露是可以忽略不计的，而且不太可能与神经精神障碍的风险增加有关。
加拿大警示龙胆紫潜在致癌风险
2014年，联合国粮农组织/世卫组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）完成对食品中某些兽药(包括龙胆紫)残留量的毒理学评估，该委员会得出结论认为，龙胆紫可以改变遗传物质并导致癌症(遗传毒性致癌物)。然而，龙胆紫可接受的每日摄入量(ADI)无法确定。根据JECFA的结论，国际食品法典委员会于2018年建议各国监管部门防止食品中含有龙胆紫残留物。基于这一建议，加拿大卫生部决定，对人及兽用含龙胆紫的健康产品使用与癌症风险进行审查。
龙胆紫溶液外用制剂于1951年在加拿大批准上市，作为非处方药管理，用于治疗皮肤及鼻、口腔、阴道等粘膜的感染。2012年含有龙胆紫的抗菌泡沫敷料（为医疗器械）在加拿大获批上市，主要用作伤口的外用敷料，例如溃疡（褥疮、静脉瘀血溃疡、动脉溃疡、糖尿病溃疡）、皮肤移植供体部位伤口、擦伤和割伤（撕裂伤）、表面烧伤、手术后切口等外部伤口。作为兽药，龙胆紫局部使用，治疗表面伤口和眼睛感染。
加拿大卫生部共收到了4份境内使用含龙胆紫的药物产品有关的不良事件报告，报告的不良事件包括局部皮肤反应、疼痛、不适和局部皮肤变色。4份报告中，有2份涉及婴儿，分别为2月龄和5月龄，这些报告确认了使用龙胆紫治疗婴儿鹅口疮。加拿大卫生部还对WHO VigiBase中50例使用含龙胆紫药物的境外不良事件报告进行分析，其中4份被认为是严重报告。尽管目前在境内外报告中，均没有发现人体使用含龙胆紫药品致癌的不良事件报告，动物研究却显示口服龙胆紫和癌症有关联性。目前尚不清楚皮肤外用龙胆紫是否有同样的致癌作用。一些证据表明，含有龙胆紫的产品被用于婴儿和哺乳期妇女，龙胆紫可能被涂在哺乳母亲的乳头上来治疗婴儿鹅口疮，可能会被婴儿摄入。
加拿大卫生部还审查了使用含龙胆紫的抗菌泡沫敷料与癌症的风险。在正常使用条件下，在这些医疗器械中的龙胆紫不会被释放、吸收或摄入。证据表明，由于这些医疗器械的结构和组成，很少或无龙胆紫被释放与皮肤直接接触。尽管对来自这些医疗器械的龙胆紫的暴露量有限，相关生产企业并未向加拿大卫生部提供支持孕妇和哺乳期妇女可以使用这些器械的安全性证据。作为预防措施，加拿大卫生部拟与生产企业共同合作更新这些医疗器械的产品说明书安全性信息以便更好地告知使用者相关风险。
加拿大卫生部对含龙胆紫的产品进行了两项安全性风险评估：一项聚焦于非处方药品，另一项涉及医疗器械（泡沫敷料）。
对非处方药产品的风险评估得出结论，基于动物研究的科学文献，有证据表明龙胆紫有可能致癌。虽然没有发现与使用外用龙胆紫有关的癌症病例，但在动物研究中已发现龙胆紫的口服暴露可导致癌症。加拿大卫生部已将评估结果通知生产企业，指出使用含龙胆紫的药物可能导致癌症的风险。龙胆紫外用制剂生产企业于2019年5月自愿停止了该产品在加拿大的销售，其药品上市许可已被撤销。加拿大卫生部建议消费者停止使用龙胆紫外用制剂，并建议消费者将其退回当地药房进行适当处理。
对含龙胆紫的医疗器械评估发现，由于医疗器械的结构和组成，很少或无龙胆紫被释放与皮肤直接接触。然而，生产企业没有向加拿大卫生部提供支持孕妇和哺乳期妇女可以安全使用这些器械的证据。作为预防措施，加拿大卫生部与生产企业共同合作更新这些医疗器械的产品说明书安全性信息以便更好地告知使用者相关风险。此外，加拿大卫生部将对含龙胆紫的新的医疗器械注册申请进行审查，以确定该类产品最大暴露风险。
加拿大卫生部还评估了含龙胆紫的兽药，9种涉及的兽药生产企业已同意自愿停止在加拿大上市销售其产品，其药品上市许可已被撤销。
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