发布时间：2023-04-24
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对吡拉西坦制剂（包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦胶囊、吡拉西坦颗粒、吡拉西坦口服溶液、吡拉西坦氯化钠注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：
一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应附件要求修订说明书，于2023年7月20日前报省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：1.吡拉西坦口服制剂说明书修订要求
2.吡拉西坦注射制剂说明书修订要求
国家药监局
2023年4月21日
附件1
吡拉西坦口服制剂说明书修订要求
注：此次修订包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦胶囊、吡拉西坦颗粒、吡拉西坦口服溶液。
一、【不良反应】应包含以下内容：
根据文献报道，安慰剂盲法对照临床试验和药物临床试验包括3000多例接受吡拉西坦的受试者（不论适应症、剂型、日剂量和人群特点）。下表列出了临床试验及上市后使用经验中报告的不良反应发生率。发生率定义如下：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000），非常罕见（<1/10000），未知（现有数据无法对发生频率进行估计，如上市后监测数据）。
⑴血液和淋巴系统：未知：出血。
⑵免疫系统：未知：过敏反应、超敏反应、过敏性休克。
⑶精神系统：常见：神经质；不常见：抑郁；未知：激动、焦虑、思维混乱、幻觉、精神障碍、易激惹、烦躁、睡眠障碍。
⑷神经系统：常见：运动机能亢进；不常见：嗜睡；未知：共济失调、平衡障碍、癫痫加重、头痛、头晕、失眠、诱发癫痫发作、震颤、味觉异常。
⑸耳和迷路：未知：眩晕。
⑹胃肠系统：未知：腹痛、上腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹部不适、胃肠胀气、胃不适、胃溃疡出血、反酸、呃逆。
⑺皮肤和皮下组织：未知：荨麻疹、斑丘疹、水疱疹等各类皮疹，瘙痒、皮炎、血管神经性水肿、皮肤红肿、皮肤肿胀。
⑻全身和一般状况：未知：无力、发热、寒战、疼痛、水肿、胸闷。
⑼各类检查：常见：体重增加；未知：血压升高、血压降低、转氨酶升高。
⑽肝胆系统：未知：肝功能异常、肝细胞损害。
⑾其他：心悸、潮红、呼吸困难、食欲减退、厌食。
二、【禁忌】应包含以下内容：
⑴对本品任何成份过敏者禁用。
⑵严重肾功能损害患者禁用。
⑶重度肝功能障碍患者禁用。
⑷锥体外系疾病，Huntington舞蹈症者禁用，以免加重症状。
⑸脑出血患者禁用。
⑹孕妇禁用。
⑺新生儿禁用。
三、【注意事项】应包含以下内容：
1.由于吡拉西坦对于血小板聚集的影响，在下列患者应谨慎使用：严重出血或存在出血风险的患者,如消化性溃疡、潜在凝血障碍、出血性脑血管病史、接受重大手术（包括牙科手术）、使用抗凝剂或抗血小板聚集药物（包括小剂量阿司匹林）的患者。
2.肾功能损害。由于吡拉西坦通过肾脏排泄，因此轻、中度肾功能功能障碍者慎用并适当减少剂量。严重肾功能损害患者禁用。
3.长期应用的老年人，应定期监测肾功能，如需要应适时进行剂量调整。
四、【孕妇及哺乳期妇女用药】应包含以下内容：
妊娠期妇女：吡拉西坦易透过胎盘屏障，没有充足的数据应用于妊娠期妇女，妊娠期妇女禁用。
哺乳期妇女：吡拉西坦在人体通过乳汁分泌，应在权衡母乳喂养对儿童的益处和妇女治疗的益处后，决定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂养。
生殖力：吡拉西坦对生殖力的影响尚无临床资料。动物试验表明吡拉西坦对雄性和雌性大鼠的生殖力没有影响。
五、【儿童用药】应包含以下内容：
新生儿禁用。
六、【老年用药】应包含以下内容：
肾功能受损的老年患者应调整剂量。长期应用的老年人，应定期监测肾功能，如需要应适时进行剂量调整。
七、【药物相互作用】应包含以下内容：
⑴药代动力学相互作用：导致吡拉西坦药代动力学变化的药物相互作用潜力预计很低，因为约90%剂量的吡拉西坦在尿中以原型药物形式排泄。在体外，在142、426和1422μg/ml的浓度下，吡拉西坦不会抑制人体肝脏细胞色素P450亚型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。浓度为1422μg/ml时，观察到轻微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而这两种CYP亚型的抑制作用Ki值可能远超过1422μg/ml。因此，预计不会出现吡拉西坦与其它药物之间的代谢相互作用。
⑵甲状腺激素：与甲状腺激素（T3+T4）合并治疗会引起意识模糊，易怒和睡眠障碍。
⑶醋酸香豆醇：在一项已发表的关于严重复发性静脉血栓形成患者的单盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不会改变达到2.5-3.5INR（国际标准化比值）所需的醋酸香豆醇剂量,但与单用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能显著减少血小板聚集，减少β-血小板球蛋白释放，降低纤维蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血浆的总粘度。在接受抗凝治疗的患者中，同时应用吡拉西坦时应特别注意凝血时间、防止出血危险，并调整抗凝治疗的药物剂量和用法。
⑷抗癫痫药：在接受稳定剂量的癫痫患者中，4周内每日20克的吡拉西坦剂量不会改变抗癫痫药物（卡马西平，苯妥英钠,苯巴比妥，丙戊酸钠）的峰谷血清水平。
⑸酒精：同时饮用酒精并未改变吡拉西坦的血清浓度，口服吡拉西坦1.6g后酒精浓度并未改变。
（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
附件2
吡拉西坦注射制剂说明书修订要求
注：此次修订包括吡拉西坦氯化钠注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦。
一、【不良反应】应包含以下内容
根据文献报道，安慰剂盲法对照临床试验和药物临床试验包括3000多例接受吡拉西坦的受试者（不论适应症、剂型、日剂量和人群特点）。下表列出了临床试验及上市后使用经验中报告的不良反应发生率。发生率定义如下：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000），非常罕见（<1/10000），未知（现有数据无法对发生频率进行估计，如上市后监测数据）。
⑴血液和淋巴系统疾病：未知：出血性疾病。
⑵免疫系统疾病：未知：过敏反应，超敏反应，过敏性休克。
⑶精神疾病：常见：紧张；不常见：抑郁；未知：激动，焦虑，困惑，幻觉，失眠，兴奋，烦躁，精神障碍，易激惹，情绪不稳定。
⑷神经系统疾病：常见：运动过度；不常见：嗜睡；未知：共济失调，平衡障碍，癫痫加重，头痛，头晕，麻木，抽搐，震颤，记忆减退，意识丧失，诱发癫痫发作，锥体外系症状。
⑸耳及迷路类疾病：未知：眩晕。
⑹血管及淋巴管类疾病：罕见：血栓性静脉炎（仅适用于可注射形式），低血压，潮红，静脉炎。
⑺胃肠疾病：未知：腹痛，上腹部疼痛，腹泻，恶心，呕吐，口干，腹胀，腹部不适，便秘，胃部不适，反酸，胃灼热。
⑻皮肤和皮下组织疾病：未知：斑丘疹、荨麻疹、红斑疹等各种皮疹，瘙痒，皮炎，血管神经性水肿，皮肤肿胀，局部皮肤反应。
⑼全身性疾病及给药部位各种反应：不常见：虚弱；罕见：注射部位疼痛（仅适用于注射剂），发热；未知：注射部位反应（肿胀、发红、瘙痒等），疼痛，畏寒，寒战，胸闷，乏力，水肿。
⑽各类检查：常见：体重增加；未知：血压升高，血压降低，转氨酶升高。
⑾肝胆系统疾病：未知：肝功能异常，肝细胞损害。
⑿心脏器官反应：未知：心悸，心动过速，心律失常。
⒀其他：未知：呼吸困难，呼吸急促，视物模糊，食欲减退，厌食。
二、【禁忌】应包含以下内容：
⑴对本品任何成份过敏者禁用。
⑵脑出血患者禁用。
⑶严重肾功能损害患者禁用。
⑷重度肝功能障碍患者禁用。
⑸锥体外系疾病，Huntington舞蹈症者禁用，以免加重症状。
⑹孕妇禁用。
⑺新生儿禁用。
三、【注意事项】应增加以下内容：
1.由于吡拉西坦对于血小板聚集的影响，在下列患者应谨慎使用：严重出血或存在出血风险的患者,如消化性溃疡、潜在凝血障碍、出血性脑血管病史、接受重大手术（包括牙科手术）、使用抗凝剂或抗血小板聚集药物（包括小剂量阿司匹林）的患者。
2.肾功能损害。由于吡拉西坦通过肾脏排泄，因此轻、中度肾功能障碍者慎用并适当减少剂量。严重肾功能损害患者禁用。
3.长期应用的老年人，应定期监测肾功能，如需要应适时进行剂量调整。
四、【孕妇及哺乳期妇女用药】应增加以下内容：
怀孕：动物研究未显示对妊娠，胚胎或胎儿发育，分娩和产后发育的任何直接或间接的有害影响）。吡拉西坦可穿过胎盘屏障。在新生儿中，该药物约为母体的70%-90%。怀孕期间禁用吡拉西坦。
哺乳期：吡拉西坦可从母乳中排泄。因此，在母乳喂养期间不应使用吡拉西坦。应在权衡母乳喂养对儿童的益处和妇女治疗的益处后，决定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂养。
五、【儿童用药】应增加以下内容：
新生儿禁用。本品用于儿童患者的疗效、安全性尚未建立。
六、【老年用药】应增加以下内容：
肾功能受损的老年患者应调整剂量。长期应用的老年人，应定期监测肾功能，如需要应适时进行剂量调整。
七、【药物相互作用】应增加以下内容：
⑴药代动力学相互作用：导致吡拉西坦药代动力学变化的药物相互作用潜力预计很低，因为约90%剂量的吡拉西坦在尿中以原型药物形式排泄。在体外，在142、426和1422μg/ml的浓度下，吡拉西坦不会抑制人体肝脏细胞色素P450亚型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。浓度为1422μg/ml时，观察到轻微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而这两种CYP亚型的抑制作用Ki值可能远超过1422μg/ml。因此，预计不会出现吡拉西坦与其它药物之间的代谢相互作用。
⑵甲状腺激素：与甲状腺激素（T3+T4）合并治疗会引起意识模糊，易怒和睡眠障碍。
⑶醋酸香豆醇：在一项已发表的关于严重复发性静脉血栓形成患者的单盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不会改变达到2.5-3.5INR（国际标准化比值）所需的醋酸香豆醇剂量,但与单用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能显著减少血小板聚集，减少β-血小板球蛋白释放，降低纤维蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血浆的总粘度。在接受抗凝治疗的患者中，同时应用吡拉西坦时应特别注意凝血时间、防止出血危险，并调整抗凝治疗的药物剂量和用法。
⑷抗癫痫药：在接受稳定剂量的癫痫患者中，4周内每日20克的吡拉西坦剂量不会改变抗癫痫药物（卡马西平，苯妥英钠,苯巴比妥，丙戊酸钠）的峰谷血清水平。
⑸酒精：同时饮用酒精并未改变吡拉西坦的血清浓度，口服吡拉西坦1.6g后酒精浓度并未改变。
（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
