肝素钠_凝血酶抑制药_抗凝血药_作用于血液系统的药物

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肝素钠

英文名称

Heparin Sodium

其他名称

海普林、肤康宁霜

基本药物

基药（注射液：2ml:5000单位、2ml:12500单位）

医保类别

医保(甲、乙)

医保备注

2023版、注射剂为甲类，封管液和乳膏剂为乙类，封管液限血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理

处方或非处方药

乳膏剂为甲类非处方药

妊娠期用药方式

肠道外给药

妊娠期用药安全分级

性状

为白色或类白色粉末；有引湿性。在水中易溶。在水溶液中有强负电荷，能与一些阳离子结合成分子络合物。

贮存条件

遮光，在凉处保存。

适应证

1.急性血栓栓塞性疾病；
2.弥散性血管内凝血；
3.体外抗凝剂。可作输血、体外循环、血液透析、腹膜透析及血样标本体外试验的抗凝剂；
4.可抑制遗传性血管神经性水肿的急性发作；
5.用于早期冻疮、皲裂、溃疡、湿疹及浅表性静脉炎。

药理作用

　　⑴药效学：肝素影响凝血过程中的许多环节。①抑制凝血酶原激酶的形成。肝素与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，形成肝素AT-Ⅲ复合物，从而大大增强AT-Ⅲ的效能。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可灭活具丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子如因子ⅩⅡa、ⅩⅠa、Ⅸa和Ⅹa等；故肝素通过结合AT-Ⅲ形成复合物抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。②干扰凝血酶。小剂量肝素与AT-Ⅲ结合后可使AT-Ⅲ的反应部位（精氨酸残基）更易与凝血酶的活性中心（丝氨酸残基）结合成稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。③干扰凝血酶对因子ⅩⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成；阻止凝血酶对因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。④阻抑血小板的黏附和聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。
　　肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活力。
　　⑵药动学：口服不吸收；皮下、肌内或静脉注射，吸收良好。分布于血细胞和血浆中，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子较大，不能通过胸膜和腹膜，也不能通过胎盘组织或泌入乳汁。静注后能与血浆低密度脂蛋白极高度结合，形成复合物，也结合于球蛋白及纤维蛋白原，由单核-巨噬细胞系统摄取，经肝内肝素酶作用，部分分解为尿肝素。肝素还能与血小板因子4及高分子量Von Willebrand因子结合。静注后ｔ_1/2为1～6小时，平均1.5小时，与用量相关，按体重静注100U/kg、200U/kg或400U/kg，ｔ_{1/2_{分别为56、96、152分钟。慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，肝素代谢排泄延迟，有体内潴留可能。本品起效时间与给药方式有关。直接静注即刻发挥最大抗凝效应，以后作用逐渐下降，3～4小时后血凝恢复正常。静滴一次给予负荷量可立即发挥抗凝作用，否则起效时间取决于滴注速度。皮下注射起效一般在20～60分钟，有个体差异。代谢产物一般为尿肝素，经肾排泄，大量静注给药，则50％可以原形排出。血浆内肝素浓度不受透析影响。}}

不良反应

⑴本品毒性较低，自发性出血倾向是肝素过量使用最主要危险。
⑵本品偶可发生过敏反应，表现为发热、皮疹、瘙痒、鼻炎、结膜炎、形成、心前区紧迫感及呼吸短促。
⑶肌注可以起局部血肿，静注可致短暂血小板减少症。
⑷偶见一过性脱发和腹泻。
⑸尚可引起骨质疏松和自发性骨折。
⑹长期使用有时可形成血栓，可能使抗凝血酶-Ⅲ耗竭的后果。
⑺有报道，应用肝素可发生两种类型的血小板减少性紫癜：一为轻型，血小板计数常中度减少，不出现血栓或出血症状，一般发生在用药后2～4日，即使继续应用血小板可自行恢复；另一种为重症，发生了肝素依赖性的抗血小板抗体，血小板大量聚集而血中显著减少，一般发生在用药后第8日，少数可短至2日，如继续应用可发生脏器梗死。
⑻外用时罕见皮肤刺激如烧灼感，或过敏反应如皮疹、瘙痒等。

肝损伤

⑴肝毒性： 10%至60%接受肝素治疗的患者血清转氨酶暂时性升高，但升高幅度一般小于正常值上限五倍，几乎无临床症状或黄疸。2%接受高剂量肝素治疗的患者血清转氨酶升高幅度达正常值上限五倍以上。相较而言，血清胆红素和碱性磷酸酶水平几乎不改变。血清转氨酶升高一般为轻微无症状的自限性反应，在治疗后4至8天内出现，而后恢复正常水平，几乎无需调整剂量或停药。发表文献中关于肝素所致临床明显的肝损伤病例极少，且这些病例中均出现其他可能导致肝损伤的原因（休克、心力衰竭、败血症和其他可能肝毒素），血清酶升高一般在停药后4至10天内恢复正常水平。过敏症状（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多）以及自身抗体不常见。标准肝素常见不良反应包括头晕、疲劳、头痛、消化不良、恶心、出血过多、瘀斑、皮疹和荨麻疹。
⑵损伤机制： 肝素治疗过程中血清转氨酶升高的原因目前未知，但可能是直接肝毒性反应。血清转氨酶升高可能伴血小板减少，这也是肝素治疗的不良反应之一。

禁忌症

⑴不能控制的活动性出血。
⑵有出血性疾病的患者，包括血友病、血小板减少性或血管性紫癜。
⑶外伤或术后渗血。
⑷先兆流产。
⑸感染性心内膜炎。
⑹胃、十二指肠溃疡。
⑺严重肝肾功能不全。
⑻黄疸。
⑼重症高血压。
⑽对肝素过敏。
⑾外用禁用于烧伤患者。

注意事项

⑴妊娠最后三个月或产后，有增加母体出血的危险，尤其是分娩时，须慎用。硬膜外麻醉时尽可能地暂停用药。
⑵60岁以上老年人，尤其是老年女性对甘肃较为敏感，用药期间容易出血，应减少用量，加强随访。
⑶干扰诊断：可延长一期法凝血酶原时间，使磺溴酞钠（BSP）试验潴留时间延长而呈假阳性反应。导致Ｔ3Ｔ4浓度增加，从而抑制垂体促甲状腺激素的释放。用量达15000～20000单位时，血清胆固醇水平下降。
⑷下列情况应慎用：①有过敏性疾病及哮喘病史；②口腔手术等易导致出血的操作；③已口服足量的抗凝药物者；④月经量过多者。
⑸使用前宜测定全血凝固时间（试管法）或部分凝血活酶时间（APTT或KPTT），红细胞压积、粪便潜血试验、尿隐血试验及血小板计数等。
⑹当口服抗凝药替换肝素时应加强临床监测。为控制口服抗凝药的疗效，应在给肝素之前采集血样。
⑺本品对蛇咬伤所致的DIC无效。
⑻本品易致眼眶内及颅内出血，故眼科及神经手术及有出血性疾病者，不宜作为预防用药。
⑼早期逾量的表现有黏膜和伤口出血，刷牙时齿龈渗血，皮肤瘀斑或紫癜、鼻衄、月经量过多等。严重时有内出血的征象，表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗阻、咯血、血尿、血便及持续性头痛，甚至可使心脏停搏。
⑽肝素干扰凝血酶原时间的测定，必须在用肝素4小时后重复该项试验。
⑾若血浆中AT-Ⅲ降低，则肝素疗效较差，需输血浆或AT-Ⅲ。
⑿肝素代谢迅速，轻微过量，停用即可；严重过量应用鱼精蛋白缓慢静注予以中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100U肝素；如果肝素注射后已超过30分钟，鱼精蛋白需减半。
⒀外用时用药部位出现皮疹、瘙痒、红肿等，应停止用药，并洗净。

药物相互作用

⑴与下列药物合用，可加重出血危险：①香豆素及其衍生物，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血；②阿司匹林及非甾体抗炎镇痛药，能抑制血小板功能，并诱发胃肠道溃疡出血；③双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能，增加出血危险性；④肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；⑤其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、链激酶、链激酶等。
⑵甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等与本品有协同作用。
⑶肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。
⑷肝素与透明质酸酶混合注射，即能减轻肌内注射痛，又可促进肝素吸收。但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应临时配伍使用，药物混合后不宜久置。
⑸肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。
⑹下列药物与本品有配伍禁忌：阿米卡星、头孢噻啶、头孢孟多、头孢哌酮、头孢噻吩、庆大霉素、克拉霉素、妥布霉素、乳糖酸红霉素、万古霉素、多黏菌素Ｂ、阿霉素、柔红霉素、氢化可的松琥珀酸钠、氯喹、麻醉性镇痛药、氯丙嗪、异丙嗪等。

用药交代

如果儿童需要从大规格注射液中取小剂量，可用注射用水稀释再精确配制使用。

给药说明

⑴临床上一般均按凝血活酶时间调整用量。凝血时间要求保持在治疗前的1.5～2.5倍，随时调整肝素用量及间隔给药时间；治疗第一日，应在每次用药前观察上述实验，以后一日测定数次，维持治疗期间应注意定期监测；老年人、高血压及肝肾功能不全者对肝素反应敏感，更需注意监测。
⑵需长期抗凝治疗时，可在肝素应用的同时，加用双香豆素类口服抗凝，36～48小时后停用肝素。而后单用口服抗凝药维持治疗。
⑶肝素口服无效，可采用静脉注射、静脉滴注和深部皮下注射，一般不主张肌内注射，因其可招致注射部位血中；皮下注射应深入脂肪层，例如髂嵴或腹部脂肪组织，主力部位需不断更换，注射时不要移动针头，注射处不宜搓揉。
⑷给药期间应避免肌内注射其他药物；对肝素反应过敏者应提高警惕，由于药用肝素主要来源是牛肺及猪肠黏膜，特别对猪肉、牛肉或其他动物蛋白质过敏者，可先给予6～8mg作为测试量，如半小时后无特殊反应，才可给予全量。
⑸临床上通常以小剂量肝素作为预防血栓形成，而大剂量则用来治疗血栓。
⑹静脉注射时应用氯化钠注射液稀释，不宜用葡萄糖注射液稀释（在pH<6的溶液中很快失效）。

用法与用量

　　⑴成人常用量：①深部皮下注射，首次5000～10000U，以后每8小时8000～10000U或每12小时15000～20000U；每24小时总量约为30000～40000U，一般均能达到满意的抗凝效果。②静脉注射，首次5000～10000U，之后按体重每4小时100U/kg用0.9％氯化钠注射液稀释后应用。③静脉滴注，每日20000～40000U，加至0.9％氯化钠注射液1000ml中持续滴注。静脉滴注前可先静脉注射5000U作为初次剂量。④预防性治疗，高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000U肝素皮下注射，然后每隔8～12小时给5000U，共约7日。
　　⑵小儿常用量：①静脉注射，按体重一次注入50U/kg，以后每4小时给予50～200U。②静脉滴注，按体重50U/kg，以后按体表面积24小时给予20000U/m²，加至0.9％氯化钠注射液中缓慢滴注。
　　⑶局部外用，一日2～3次。

剂型与规格

注射液	1000U 2ml	5000U 2ml^基药	12500U 2ml^基药	XB01AB甲0195	0%	哪儿有
乳膏剂	7000U 20g	8750U 25g	10500U 30g	XC05乙0195	5%	哪儿有
封管液	500U 5ml	50U 5ml		XB01AB乙0195	5%	哪儿有

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