达芦那韦_抗人类免疫缺陷病毒药_抗病毒药_抗微生物感染药物

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达芦那韦

英文名称

Darunavir

其他名称

地瑞那韦、辈力、Prezista

是否批准注册

国内暂无生产，无进口

基本药物

非基药

医保备注

非医保

处方或非处方药

处方药

性状

本品为白色薄膜衣异形片，除去包衣后显白色或类白色。

贮存条件

低于30℃保存。

适应证

用于治疗成人艾滋病(俗称艾滋病)病毒（HIV）感染。适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的成人患者的治疗。

药理作用

　　⑴药效学：本品是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。达芦那韦与HIV-1蛋白酶紧密结合，Kp值为4.5×10-12M。达芦那韦对于蛋白酶抑制剂耐药相关的突变（RAM）具有一定的疗效，但达芦那韦对目前检测到的13种人体细胞蛋白酶没有抑制作用。在人血清中，达芦那韦的EC50增加的中位因子为5.4。达芦那韦与蛋白酶抑制剂利托那韦、奈非那韦、或安普那韦联合使用时具有协同作用，与蛋白酶抑制剂茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、或替拉那韦，核苷（酸）类逆转录抑制剂齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨或替诺福韦，非核苷类逆转录酶抑制剂etravirine、奈韦拉平、地拉韦啶或依非韦伦，以及融合抑制剂恩夫韦肽联合使用时具有相加作用。没有发现达芦那韦与其他抗逆转录病毒药物之间具有拮抗作用。
　　⑵药动学：吸收口服后，达芦那韦快速吸收。与低剂量利托那韦同服时，达芦那韦的最大血浆浓度通常在服药后2.5～4.0小时达到。600mg单剂量本品的绝对口服生物利用度大约为37％，与利托那韦100mg b.i.d.合用时，生物利用度增加到82％。在利托那韦的作用下，达芦那韦的全身暴露量增加约14倍。与进餐时服用相比，不与食物同服时本品与低剂量利托那韦合用的相对生物利用度降低30％，因此，本品应当与利托那韦和食物同服，食物的类型不影响达芦那韦的暴露量。分布约95％的达芦那韦与血浆蛋白结合，主要与血浆α-1-酸性糖蛋白结合。代谢人肝微粒体（HLM）的体外试验显示，达芦那韦主要进行氧化代谢，被肝脏CYP系统广泛代谢，绝大多数被CYP3A4同工酶代谢。一项在健康志愿者中进行的14C达芦那韦试验显示，单次服用本品/利托那韦400/100mg后血浆中大部分放射活性物质来源于达芦那韦本身，在人体内已发现至少3种氧化代谢产物，这些产物对于野生型HIV的活性小于达芦那韦活性的至少10倍。清除单次服用400/100mg 14C达芦那韦/利托那韦后，粪便和尿液中检测的14C达芦那韦大约分别占79.5％和13.9％。达芦那韦原药大约分别占粪便和尿液中剂量的41.2％和7.7％。与利托那韦合用时，达芦那韦的终末清除半衰期约为15小时。达芦那韦（150mg）单独用药以及与低剂量利托那韦合用是，静脉清除率分别为32.8l/h和5.9l/h。

不良反应

最常见的（≥5％）中重度（2～4级）不良反应包括腹泻、头痛、腹痛、恶心和呕吐、皮疹。最常见的3级或4级不良反应包括肝酶及胰酶升高、高甘油三酯血征、腹泻、高胆固醇血征、头痛、腹痛和呕吐。所有其他3级或4级不良反应的发生率均低于1％。2.1％的患者因不良反应而终止了治疗。

肝损伤

⑴肝损伤： 接受地瑞那韦抗逆转录病毒疗法的患者出现一定程度血清转氨酶水平升高的比例很高。3%至10%的患者血清转氨酶水平有中度至重度升高（超出正常值上限5倍），人体免疫性缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染患者的血清转氨酶水平升高概率可能更高。这些指标升高通常不会伴随临床症状，且具有自限性，甚至可能在持续治疗过程中恢复正常。地瑞那韦引致临床症状明显的急性肝损伤的病例非常少见。在已公布的几例病例中，患者接受地瑞那韦治疗后1至8周出现肝损伤，血清酶含量升高临床表现为肝细胞损伤。超敏性症状（发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多症）并不常见，自身抗体合成比例也很低。急性肝损伤一般具有自限性，停药后几周内即可消退。但是，目前已有致死病例报告。因此，建议在治疗过程中监测肝酶含量。此外，若人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染HBV或HCV，则采用地瑞那韦高效抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型肝炎或丙型肝炎恶化。症状一般在治疗2至12个月后出现，血清酶升高（肝细胞受损型）且血清中的乙型肝炎病毒(HBV)DNA或丙型肝炎病毒(HCV)RNA增加。尚无明确证据证明地瑞那韦会如部分核苷类逆转录酶抑制剂一样引致乳酸酸中毒和急性脂肪肝。
⑵损伤机制： 地瑞那韦引发临床症状明显的肝中毒的原因仅部分查明。地瑞那韦主要经由肝脏的细胞色素P450系统(CYP3A4)代谢，产生的毒性代谢产物可能导致肝损伤。如果人类免疫缺陷病毒感染患者同时感染HBV或HCV，在接受抗逆转录病毒治疗后，可能会引发潜在慢性肝炎。发病原因可能是免疫系统重构、病毒相互反应或药物对肝炎病毒的直接作用。
⑶肝损星级：★★

禁忌症

对达芦那韦或达芦那韦所含任何一种成份过敏者。

注意事项

⑴应告知患者目前的抗逆转录病毒治疗还不能治愈HIV，而且还没有证实能够预防HIV的传播。应继续使用适当的预防措施。　
⑵单次剂量600mg本品的绝对口服生物利用度大约是37％，与100mg利托那韦b.i.d，合用时，增加到约82％，利托那韦的药代动力学增强效果大约可使达芦那韦的全身暴露量增加14倍。因此，本品应与低剂量的利托那韦联合使用。　
⑶皮疹的发生率为10.3％。大部分皮疹均为轻至中度，常常发生在治疗的前四周内，在不停药的情况下都可以治愈。在接受本品/利托那韦治疗的患者中，因皮疹而停药的患者占0.5％。严重的皮疹（可能伴有发热和/或转氨酶升高）在患者中的发生率为0.4％。多形性渗出性红斑罕见（＜0.1％）。如果出现了严重的皮疹，应停用本品。　
⑷达芦那韦含有磺胺。在已知对磺胺过敏的患者中，应慎用本品。
⑸在HIV感染病人中，联合抗逆转录病毒治疗可引起机体脂肪的重新分布（脂肪代谢障碍）。这些副作用的长期后果目前尚不明确，对其机制的了解还不完善。目前认为内脏脂肪过多与PIs、皮下脂肪萎缩和NRTIs有一定关系，脂肪代谢障碍的高危因素包括个体因素如年龄较大，药物相关因素如抗病毒治疗持续时间较长，以及与治疗有关的代谢障碍。临床上应对脂肪重新分布的体征进行评估，检测空腹血脂和血糖，对脂质紊乱给予适当的处理（见不良反应）。
⑹达芦那韦在妊娠妇女中的研究较少，也没有较好的对照研究。动物试验中没有发现发育毒性或影响生殖和生育功能的证据。仅当潜在益处大于潜在风险时，才可在妊娠期间使用达芦那韦/利托那韦。
⑺如果母亲正在接受达芦那韦，应告知她不要母乳喂养。
⑻儿童患者：达芦那韦在儿童患者中的安全性和有效性尚未通过验证。
⑼肝脏损害：对于肝功能损害的患者，目前尚无使用达芦那韦/利托那韦的相关资料，因此没有具体的推荐剂量。肝脏损害的患者应慎用达芦那韦/利托那韦。肾脏损害：对于中度肾功能障碍的患者，无需调整剂量，对于重度或终末期肾病的HIV-1感染患者，尚缺乏药代动力学数据。
⑽因在65岁及以上的患者中使用达芦那韦/利托那韦的资料有限，因此老年患者应慎用达芦那韦。

药物相互作用

⑴达芦那韦和利托那韦都是CYP3A4异构体的抑制剂。达芦那韦和利托那韦与主要由CYP3A4代谢的药物（如阿司咪唑、特非那丁、咪达唑仑、三唑仑、西沙必利、哌咪清和麦角生物碱（如麦角胺、双氢麦角胺、麦角新碱和甲基麦角新碱）同时服用时，可导致这些药物血浆浓度增加，从而增加或延长它们的疗效和副作用。
⑵达芦那韦经CYP3A4代谢。能够诱导CYP3A4活性的药品（如利福平、圣约翰草（贯叶连翘）等）可能会增加达芦那韦的清除率，从而降低达芦那韦的血浆浓度。
⑶达芦那韦与其他能够抑制CYP3A4活性的药品（如苯巴比妥，苯妥类，卡马西平等）合用时，可能会降低达芦那韦的清除率，从而增加达芦那韦的血浆浓度。
⑷本品与其他抗逆转录病毒药物核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（NRTIs）联用：与去羟肌苷联合应用时，无需进行剂量调整；与替诺福韦联合应用时，不需要调整剂量；与主要经过肾脏排泄的其他NRTIs（如齐多夫定，扎西他滨，恩曲他滨，司他夫定，拉米夫定和阿巴卡韦）联合应用，由于与达芦那韦清除途径不同，预期这些药物与达芦那韦/利托那韦之间没有相互作用。
⑸本品与非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）联用：与依曲韦林、依非韦伦、奈韦拉平联合应用，不需要调整剂量。
⑹本品与蛋白酶抑制剂（PIs）联用：不推荐本品/利托那韦与洛匹那韦/利托那韦联合应用；不推荐沙奎那韦与伴或不伴有低剂量利托那韦的达芦那韦联合使用；阿扎那韦可以与达芦那韦/利托那韦同服；当与达芦那韦/利托那韦联合使用时，在不耐受的患者中，茚地那韦的剂量从800mg b.i.d.调整到600mg b.i.d.可能是合理的。与其他的PIs联用尚未研究，因此不推荐联合应用。 ⑹抗心律失常药物（苄普地尔，全身性利多卡因，奎尼丁及胺碘酮）与达芦那韦/利托那韦同服时，苄普地尔，利多卡因，奎尼丁及胺碘酮的暴露量可能增加。需要谨慎用药，条件许可时，建议对抗心律失常药物进行监测。
⑺当与达芦那韦/利托那韦同服时，华法林浓度可能受到影响。华法林与达芦那韦/利托那韦联合使用时，建议监测国际标准化比值（INR）。
⑻本品与利福布汀联用时，应将利福布汀的常规剂量300mg/天降低75％（即利福布汀150mg q.o.d.），同时加强对利福布汀相关不良事件的监测。　
⑼本品与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）联用：舍曲林和帕罗西汀的暴露量分别降低49％和39％。如果SSRIs和达芦那韦/利托那韦同服时，应根据抗抑郁药物应答的临床评估，对SSRIs的剂量进行仔细摸索。另外，帕罗西汀或舍曲林剂量稳定的患者在使用达芦那韦/利托那韦初期，应监测抗抑郁药物的应答。

用法与用量

口服：使用达芦那韦时，必须以100mg利托那韦作为药代动力学增效剂，并联合其它抗逆转录病毒药物。因此在开始达芦那韦/利托那韦治疗前，必须参考利托那韦的处方资料。成人：达芦那韦的推荐剂量是一次600mg，一日2次（b.i.d.），与利托那韦（一次100mg，一日2次）及食物同服。食物不影响达芦那韦的吸收。利托那韦（一次100mg，一日2次）用来作为达芦那韦的药代动力学增效剂。进一步增加达芦那韦或利托那韦的剂量不太可能引起临床抗病毒活性的相应增加。

剂型与规格

片剂	150mg	300mg	75mg			暂无
片剂	600mg	400mg				暂无

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