巯嘌呤_抗代谢类药_细胞毒类抗肿瘤药_抗肿瘤药物

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巯嘌呤

英文名称

Mercaptopurine

其他名称

6-巯基嘌呤、乐疾宁、6-MP

基本药物

基药（片剂：25mg、50mg）

医保类别

医保(甲)

医保备注

2024版，限口服常释剂型

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药

妊娠期用药安全分级

性状

为黄色结晶性粉末。几乎不溶于水，微溶于乙醇，在碱性氢氧化物溶液中溶解。

贮存条件

遮光，密封保存。

适应证

⑴适用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。
⑵用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎。（中华医学会《临床诊疗指南·消化系统疾病分册》推荐）

药理作用

　　⑴药效学：属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，化学结构与次黄嘌呤相似，因而能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程，本品进入人体内，在细胞内必须由磷酸核糖转移酶转为6-巯基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性。其主要的作用环节有二：①通过负反馈作用抑制酰胺转移酶，因而阻止1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）转为1-氨基-5-磷酸核糖（PRA）的过程，干扰了嘌呤核苷酸合成的起始阶段；②抑制复杂的嘌呤物间的相互转变，即能抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的过程，同时本品还抑制辅酶Ⅰ（NAD+）的合成，并减少了生物合成DNA所必需的脱氧三磷酸腺苷（dATP）及脱氧三磷酸鸟苷（dGTP），因而肿瘤细胞不能不能增殖，本品对处于S增殖周期的细胞较为敏感，除能抑制细胞DNA的合成外，还对细胞RNA的合成亦有轻度的抑制作用。用巯嘌呤治疗白血病常产生耐药现象，其原因可能是体内出现了突变的白血病细胞株，因而失去了将巯嘌呤转变为巯嘌呤核糖核苷酸的能力。
　　⑵药动学：口服后可迅速经胃肠道吸收，广泛分布于体液内，仅有较小量透入血脑屏障，因而一般口服的剂量，对预防和治疗脑膜白血病无效；血浆蛋白结合率约为20％；本品吸收后的活化分解代谢过程主要在肝脏内进行，在肝内经黄嘌呤氧化酶等氧化剂甲基化作用后分解为硫尿酸等产物而失去活性。静脉注射后的半衰期（ｔ1/2）约为90分钟。约半量经代谢后在24小时即迅速从肾脏排出，其中7％～39％以原形药排出，最慢的于开始服药后17日才经肾脏排出。

不良反应

⑴较常见的为骨髓抑制，可有白细胞及血小板减少，常在服药后的第5、6天出现，停药后仍可持续1周左右。
⑵肝脏损害：可致胆汁淤积，出现黄疸。
⑶消化系统：恶心、呕吐、食欲减退，但较少发生，可见于服药量过大的患者。
⑷高尿酸血症：多见于白血病治疗初期，严重的可发生尿酸性肾病。
⑸口腔炎、腹泻、间质性肺炎及肺纤维化少见。

肝损伤

⑴肝毒性： 巯嘌呤会引起多种形式的肝毒性。服用巯嘌呤治疗白血病的患者通常会产生短暂性的无症状血清转氨酶或碱性磷酸酶上升，部分患者会出现黄疸，高剂量使用巯嘌呤时更易发生。在使用巯嘌呤治疗自身免疫疾病（例如炎症性肠病）的患者病例中，高达30%的患者出现血清转氨酶含量上升，且在治疗过程中持续不变，停药或减少剂量后可恢复正常水平。肝活检通常能显示脂肪变性和具有少量炎症的小叶中心区损伤。
巯嘌呤还可导致临床症状明显的急性肝损伤，在开始治疗后的1至3月内通常表现为疲劳和黄疸以及胆汁淤积性或混合形式的血清酶含量上升，但有时出现时间稍晚，特别是在加大使用剂量之后。血清酶水平通常不太高，不会像急性病毒性肝炎时那样迅速升高。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多并不常见，未发现自身抗体。肝活检结果为肝细胞损伤和胆汁淤积混合表现，并伴有局灶性肝细胞坏死和不同程度的炎症。巯嘌呤引起的肝损伤是异质性的，与硫唑嘌呤引起的胆汁淤积型肝炎相似。肝损伤一般在停药后消失，但已有长期胆汁淤积或致死的病例。
巯嘌呤的慢性治疗可引起结节状增生和具有临床症状的门静脉高压。巯嘌呤致慢性肝毒性一般症状为疲劳、门静脉高压症相关的症状和体征（腹水和静脉曲张），并伴有轻微肝酶异常，无黄疸，症状一般在巯嘌呤治疗开始后6个月至数年内出现。肝活检结果显示无显著纤维化的肝脏结节性再生性增生、血窦不同程度扩张和中央静脉损伤。若继续治疗，病情可能恶化，出现肝衰竭，但治疗停止后症状即可改善。在极少情况下，该综合症可能急性发作，并伴随腹痛和腹水。肝活检结果为肝窦扩张、中央淤血和肝窦内皮细胞损伤，表明出现静脉闭塞症，目前被称作肝窦阻塞综合征。通常情况下，即使患者出现高胆红素血症和其他肝功能失代偿和门静脉高压症状（血小板减少症），血清转氨酶和碱性磷酸酯含量升高幅度也非常小。
⑵损伤机制：巯嘌呤被认为具有直接、剂量相关性的肝毒性作用，并可通过动物模型再现相似的肝损伤类型。巯嘌呤的毒性作用，特别是是骨髓中毒性，可导致甲基巯嘌呤水平升高，而甲基巯嘌呤是巯嘌呤某一代谢途径的产物。巯嘌呤经肝脏代谢，通过三个不同的代谢途径，产生其他巯嘌呤类似物。患者若缺乏巯嘌呤甲基转移酶介导上述代谢途径，则更可能患上该并发症，尤其是骨髓抑制，但出现肝损伤的风险不高。巯嘌呤可引起的急性胆汁淤积型肝炎，而其原因更可能为特异质反应，高剂量使用巯嘌呤类药物时较为常见。

禁忌症

对本品过敏者禁用。妊娠期及哺乳期妇女禁用。严重肝肾功能损害者禁用。

注意事项

⑴由于老年患者对化疗药物的耐受性较差，老年性白血病确须服用本品时，则需加强支持疗法，病严密观察症状、体征及周围血象等动态改变，及时调整剂量。
⑵对诊断的干扰：白血病时有大量白血病细胞破坏，在服用本品时者破坏更多，血液及尿中尿酸浓度明显增高，严重者可产生尿酸性肾结石。
⑶下列情况应慎用：骨髓已有显著的抑制现象，血象表现有白细胞减少或血小板显著降低，并出现相应的严重感染或明显出血现象者；有肝功能损害、肾功能损害、胆道疾患者；有痛风病史、尿酸盐肾结石病史者，4～6周内已接受过细胞毒药物或放射治疗者。
⑷用药期间应注意定期检查周围血象及肝、肾功能。每周随访白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白量1～2次，如血细胞在短期内有急骤下降想象者，应每日观察血象。

药物相互作用

⑴本品与别嘌醇同时服用时，由于后者抑制了巯嘌呤的代谢，明显地增加巯嘌呤的效能与毒性，因此在两药同时服用过程应仔细观察药物的不良反应，并适当地减少巯嘌呤的剂量。
⑵本品与对肝细胞有毒性的药物同服时，有增加本品对肝细胞毒性的危险，因而需权衡两药合用的利弊及必要性。
⑶本品与其他对骨髓有抑制的抗肿瘤药物或放射疗法合并应用时，会增强巯嘌呤的效应，因而需考虑调整本品的剂量与疗程。
⑷巯嘌呤与氨基水杨酸盐合用可能增加白血病发生的危险。
⑸当巯嘌呤与磺胺甲噁唑合用时增加血液系统毒性发生的危险。
⑹巯嘌呤可能减弱香豆素类的抗凝作用。

给药说明

⑴本品无论单用或联合应用时，均有抑制骨髓造血功能及免疫功能的反应，婴儿必须根据具体需要给予适当的支持疗法。
⑵有肾或肝功能不全的患者，应适当减少剂量。
⑶服用本品时，应适当增加患者液体的摄入量，并使尿液保持碱性，以阻止患者血清尿酸含量的增高及尿酸性肾病的发展。但加用别嘌醇时则应谨慎，仅限用于血尿酸含量显著增高的患者，如每日加服300～600mg的别嘌醇时，巯嘌呤的剂量应减少至每日常用量的1/3～1/4，这样即能减慢巯嘌呤的代谢，减少该药的毒性，又能阻止或减少高尿酸血症的产生。
　　由于巯嘌呤会出现迟缓作用，因此在疗程中首次出现显著的粒细胞减少症，出血或出血倾向、黄疸等征象时，即应立即停药，当白细胞不再继续下降而保持稳定2～3日或已上升时，再恢复给原来药物剂量的一半，继续服药。

用法与用量

　　⑴成人常用量：①绒毛膜上皮癌：一日按体重6～6.5mg/kg，分2次口服，以10日为一疗程，疗程间歇为3～4周。②白血病：开始，一日按体重2.5mg/kg或按体表面积80～100mg/m²，一日1次或分次服用，一般于用药后2～4周可见显效，如用药4周后，仍未见临床改进及白细胞数下降，则可考虑在仔细观察下，加至按体重5mg/kg；维持，一日按体重1.5～2.5mg/kg或按体表面积50～100mg/m²。③克罗恩病:对糖皮质激素与水杨酸类药物无效者，应尽早使用巯嘌呤每日1～1.5mg/kg，至少应用3～6个月。④溃疡性结肠炎：用于对柳氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水杨酸（5-ASA）不能维持或对糖皮质激素依赖者缓解期的治疗，对耐药或经常复发的病例按体重给予巯嘌呤按体重每日1～1.5mg/kg。
　　⑵小儿常用量：一日按体重1.5～2.5mg/kg或按体表面积50mg/m²，1次或分次口服：

剂型与规格

片剂

50mg^基药

25mg^基药

XL01BB甲0790

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