氯氮平_抗精神分裂症药_抗精神失常药_作用于神经系统的药物

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氯氮平

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1.粒细胞缺乏症。因氯氮平具有引发粒细胞缺乏症的高风险性，而粒细胞缺乏症是一种严重威胁生命安全的不良反应，可导致严重的感染和死亡。因此，氯氮平仅适用于对至少2种不同抗精神病药足量足疗程治疗无效的难治性精神分裂症患者的治疗。使用氯氮平治疗的患者，必须在开始治疗前进行白细胞计数（WBC）和中性粒细胞绝对值（ANC）的基线检查，并在治疗期间定期进行复查，用药后的首个6个月内，每周复查一次；若正常，之后6个月可降至每2周复查一次，若复查结果仍正常，之后的复查频率可降至每4周一次；停药后的至少4周内，每周复查一次。用药期间，建议患者立即报告符合严重中性粒细胞减少或感染（例如发热、虚弱、嗜睡或咽喉痛）的症状。氯氮平应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用。
2.癫痫发作。氯氮平可致癫痫发作，风险与剂量有关，剂量越高越易发生。使用本品应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量，并分次使用。有癫痫发作史或其他易感因素（如中枢神经系统疾病、使用其他诱发癫痫的药物、酗酒）的患者应慎用氯氮平。应告知患者避免从事那些因意识突然丧失而对自身或他人带来危险的活动。
3.体位性低血压、心动过缓、晕厥和其他心血管和呼吸系统的不良反应。氯氮平可导致伴有或不伴有晕厥的体位性低血压和心动过缓，极少数患者出现重度虚脱并伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多在从初始剂量快速增加剂量的过程中发生。心血管或脑血管疾病或易发生低血压病症（如脱水、使用抗高血压药物）的患者应谨慎使用氯氮平。服用氯氮平期间出现短暂间隔（如2天或2天以上）的患者再次服药时，应以12.5mg作为起始剂量，一天1次或2次。已有患者在开始服用苯二氮䓬类或其他抗精神病药期间出现虚脱、呼吸骤停和心脏骤停的报告，所以，正在服用苯二氮䓬类或其他抗精神病药的患者开始给予氯氮平时，应特别慎重。
4.心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全。上市后的安全数据分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病发生的危险性，尤其是（但不仅限于）在服药的第1个月。心肌病的症状通常晚于氯氮平相关心肌炎，并且通常在治疗8周后发生。在用氯氮平治疗期间的任何时期都可能发生心肌炎和心肌病。如出现胸痛、心动过速、心悸、呼吸困难、发热、流感样症状、低血压或心电图改变，应考虑心肌炎或心肌病的可能性。已有服用氯氮平导致二尖瓣功能不全的病例报告，这些病例的二维超声心动图中有轻度或中度二尖瓣反流。一旦怀疑患者发生心肌炎或心肌病，应立即停止服用氯氮平并转专科就诊，氯氮平相关心肌炎或心肌病患者不应再次接受氯氮平治疗。
5.痴呆相关性精神病老年患者的死亡率增加。使用氯氮平等非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。氯氮平片未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者。

英文名称

Clozapine

其他名称

氯扎平、二氮杂䓬、Clozaril、Leponex

基本药物

基药（片剂：25mg、50mg）

医保类别

医保(甲、乙)

医保备注

2023版、口服常释剂型为甲类，口腔崩解片为乙类

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药

妊娠期用药安全分级

性状

本品为淡黄色结晶性粉末，无臭无味。在水中几乎不溶，在乙醇中溶解，在氯仿中易溶。

贮存条件

避光，密闭保存。

适应证

治疗各型精神分裂症。对精神分裂症的阳性或阴性症状有较好的疗效，适用于急性和慢性精神分裂症的各个亚型，对偏执型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉、妄想，适用于难治性精神分裂症。但因导致粒细胞减少症，一般不作为首选药物，而用于患者经历了其他两种抗精神病药充分治疗无效或不能耐受其他药物的治疗。

药理作用

　　⑴药效学：本品是二苯二氮䓬类广谱抗精神病药，对多种受体如多巴胺1，多巴胺2，多巴胺4,5-HT₂和Ｍ受体有较高的亲和力，有报道氯氮平对多巴胺4受体的亲和力高于5-HT₂、多巴胺2和多巴胺1受体，与其抗精神病作用强和锥体外系不良反应少有关。由于氯氮平不与结节-漏斗多巴胺系统结合，故甚少或不影响血清催乳素的含量。
　　⑵药动学：口服吸收迅速、完全，有首过消除，ｔmax为2.5小时（1～6小时），生物利用度（F）为50％。血浆蛋白结合率高达95％，吸收后迅速广泛分布到各组织，可通过血-脑脊液屏障。几乎完全在肝脏代谢，主要经CYP1A2、3A4催化，生成N-去甲基、羟化及N-氧化代谢产物。代谢产物及极微量原形药物有尿急粪便排出体外。血浆浓度的个体差异大。血药浓度达稳态时，半衰期（ｔ_1/2)平均为12小时。作用持续时间为4～12小时。本品还可从乳汁分泌。女性患者的血药浓度明显高于男性患者，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。

不良反应

常见不良反应：中枢神经系统反应，如嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛和震颤等；心血管反应，如心动过速、低血压和晕厥等；自主神经系统反应，如过度活动、流涎、出汗、口干和视觉障碍等；胃肠反应，如便秘和恶心等；其他反应，如发热等。随着继续治疗或减小剂量，嗜睡、镇静、流涎（尤其在睡觉时流涎）的主诉可能会减少。
氯氮平临床试验中发现或上市后监测发现的不良反应/事件：
⑴中枢神经系统：嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛、震颤、晕厥、睡眠障碍、梦魇、坐立不安、运动功能减退、运动障碍、激动不安、癫痫（抽搐）、僵直、静坐不能、意识障碍、疲劳、失眠、运动机能亢进、虚弱、嗜睡、共济失调、口齿不清、抑郁、焦虑、少语、精神错乱、抽搐、动作不协调、妄想、幻觉、不自主运动、口吃、构音障碍、遗忘/记忆丧失、表演样动作、性欲增加或减退、偏执、颤抖、帕金森症、易怒、谵妄、精神分裂症加剧、肌阵挛、过量中毒、感觉异常、轻度猝倒、癫痫持续状态。
⑵心血管系统：心动过速、低血压、体位性低血压、高血压、胸痛、心绞痛、心电图异常、水肿、心悸、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、紫绀、室性早搏、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、房颤、室颤、心动过缓、晕厥、周围组织水肿、心肌炎、心肌病。
⑶消化系统：便秘、腹部不适、胃灼热、恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、厌食、腹胀、胃肠炎、直肠出血、胃运动神经障碍、粪便异常、呕血、胃溃疡、口苦、嗳气、急性胰腺炎、咽下困难、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻、唾液腺肿胀、结肠炎、胆汁郁积、肝炎、黄疸。
⑷泌尿生殖系统：尿异常、尿失禁、射精异常、尿急、尿频、尿潴留、痛经、阳痿、阴道瘙痒、急性肾间质肾炎、阴茎异常勃起。
⑸自主神经系统：流涎、多汗、口干、视觉障碍、麻木、烦渴、潮热、咽干、瞳孔散大。
⑹皮肤：皮疹、瘙痒、苍白、湿疹、红斑、青肿、皮炎、瘀斑、荨麻疹。过敏反应：光敏性皮炎、血管炎、多形性红斑、Stevens-Johnson综合征。
⑺肌肉骨骼系统：肌无力、疼痛（背部、颈部、腿）、肌痉挛、肌肉痛、颤搐、关节痛、肌无力综合征、横纹肌溶解。
⑻呼吸系统：咽喉不适、呼吸困难、呼吸急促、鼻充血、鼻出血、咳嗽、肺炎样症状、鼻溢、换气过度、喘鸣、支气管炎、喉炎、喷嚏、误吸、胸腔积液。
⑼血液/淋巴系统：白细胞数减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增加、贫血、白细胞增多、血红蛋白升高、血细胞比容升高、血沉增加、肺栓塞、脓毒症、血小板增加症、血小板减少症。
⑽代谢和营养失调：体重增加、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血糖、酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡、高尿酸血症、低血钠、体重减轻。
⑾锥体外系症状：锥体外系症状，表现为急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；静坐不能；迟发性运动障碍，如吸吮、舔舌、咀嚼等。
⑿肌张力异常的症状：表现为肌肉群收缩异常延长，在药物治疗的头几天可能发生在那些易受影响的患者身上。肌张力异常症状包括：颈部肌肉痉挛，有时表现为渐进性咽喉发紧、吞咽困难、呼吸困难、和/或舌头伸出。一旦在服用低剂量典型抗精神病药时发生上述症状，那么高剂量下更频繁发生上述症状及症状更严重的可能性更大。在年纪较轻的男性人群中观察到其发生急性肌张力异常的风险升高。氯氮平肌张力异常的发生率极低。
⒀其他反应：发热、寒战、低体温症、不适、食欲增加、耳疾、眼睑病、眼充血、眼球震颤、闭角型青光眼、磷酸肌酸激酶升高、神经阻滞剂恶性综合征、停药后精神病复发、胆碱能反跳。

禁忌症

⑴严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者禁用；
⑵对氯氮平或氯氮平其他组份过敏的患者禁用；
⑶骨髓增生障碍的患者禁用；
⑷未得到有效控制的癫痫患者禁用；
⑸麻痹性肠梗阻患者禁用；
⑹曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者禁用；
⑺与典型抗精神病药类似，对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。
⑻禁与其他能引起粒细胞缺乏症或有骨髓抑制作用的药物合用。
⑼孕妇禁用。

注意事项

⑴12岁以下儿童的安全性和有效性研究尚未确立，因此，12岁以下儿童不宜应用。
⑵下列情况应慎用：①闭角型青光眼；②前列腺增生；③痉挛性疾病或病史者；④心血管疾病。
⑶使用过量易发生心律失常、谵妄或呼吸抑制。

药物相互作用

⑴合用其他精神治疗药物可能影响氯氮平的血药浓度，导致氯氮平血药浓度的波动，为避免发生不良反应和影响临床疗效，应对氯氮平剂量进行调整。
⑵虽然氯氮平引起粒细胞缺乏症的确切机制尚不明确，但是，各种诱发因素可能与氯氮平发挥协同作用，增加骨髓抑制的风险。因此，禁止氯氮平与已知对骨髓有抑制作用的药物（如地高辛、肝素、苯妥英、华法令）合用。
⑶因氯氮平具有中枢神经系统作用，应慎与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精合用。
⑷服用氯氮平患者的体位性低血压极少（发生率大约为1/3,000）伴有深度虚脱、呼吸骤停和/或心脏骤停。某些服用苯二氮䓬类药物的患者在开始服用氯氮平治疗时发生虚脱、呼吸停止、心脏骤停。服用其他抗精神病药或单独使用氯氮平时，也曾发生类似情况。氯氮平与苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的相互作用尚不明确，但是，服用苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的患者，在开始氯氮平治疗时应特别注意。
⑸氯氮平可增强降压药物的降压作用和阿托品类药物的抗胆碱能作用。因氯氮平可能有逆转肾上腺素能的作用，在治疗氯氮平诱导的低血压时应避免使用肾上腺素。
⑹氯氮平是多种细胞色素P450同工酶（特别是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代谢底物，因此，对一种同工酶作用的影响导致代谢相互作用的危险性极小。然而，当氯氮平与对这些酶有诱导作用的药物（如苯妥英、烟碱、酰胺咪嗪和利福平）合用时，可使氯氮平的血药浓度降低；与对这些酶有抑制作用的药物（如西咪替丁、咖啡因、西酞普兰、环丙沙星、氟伏沙明和红霉素）合用，可增加不良反应。应特别注意。
⑺氯氮平与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。应特别谨慎。
⑻氯氮平与其他通过P450 CYP2D6代谢的药物合用时，需降低剂量。与通过这种酶系统同功酶代谢的其他药物如抗抑郁药、吩噻嗪类、酰胺咪嗪类和典型1C抗心律失常药（如普罗帕酮、氟卡尼和恩卡胺）或抑制这种酶的药物（如奎尼丁）合用时应谨慎。
⑼氯氮平与碳酸锂合用，有增加惊厥、神经阻滞剂恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。
⑽氯氮平与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。
⑾奈玛特韦/利托那韦组合包装：合用时可显著增加氯氮平的血药浓度，发生严重毒副作用的风险增加，包括严重和/或危及生命的不良反应（即严重的血液异常）。禁止合用。

用药交代

⑴本品可导致困倦或其他症状(如视物模糊、精神不集中、眩晕、恶心)，服用期间不要操作机器、高空作业或驾驶，同时禁止饮酒。
⑵药物过量处理：氯氮平没有特定的解毒药。强制利尿、渗析血液灌洗和输血也无效。对过量中毒的处理，医师建议要多种药物联合使用，建立并维持气道通畅；保证足够的氧气和通风。对于药物过量的处理，活性炭和山梨醇的合用比催吐或灌洗更有效。心脏和重要器官及一般症状的检查要与支持性治疗同步进行。另外，应在后续的几天中继续监测，以防延迟效应。治疗低血压时应避免使用肾上腺素及其衍生物，治疗心律失常时应避免使用奎尼丁和普鲁烟酰胺。
⑶禁止与奈玛特韦/利托那韦片（组合包装）合用。

给药说明

⑴氯氮平使用剂量必须高度个体化，由小剂量逐渐调整用量，每日用量应采取分次服用的原则。
⑵营养不良者，伴有心血管疾病或肝、肾疾病者，应从小剂量开始，然后缓慢增加剂量。
⑶开始治疗之前与治疗后的每一周应进行白细胞计数与分类检查。如白细胞总数低于3.0×10⁹/L时应终止治疗，每周至少检查白细胞2次，然后根据白细胞与粒细胞的变化而决定是否恢复治疗。

用法与用量

口服：成人常用量，初始剂量一次25mg，一日2～3次，然后每日增加25～50mg，耐受良好，在开始治疗的第2周末将一日总量增至200～400mg。如病情需要可继续每周加量1～2次，每次增加50～100mg。维持剂量一日200～400mg，最高日剂量不超过600mg。

剂型与规格

片剂	25mg^基药	50mg^基药	100mg	XN05AH甲1066	0%	哪儿有
分散片	25mg	100mg		XN05AH甲1066	0%	哪儿有
口腔崩解片	25mg	100mg		XN05AH乙1066	5%	哪儿有

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