尼洛替尼_酪氨酸激酶(TKI)抑制药_生物靶向抗肿瘤药_抗肿瘤药物

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尼洛替尼

英文名称

Nilotinib

其他名称

尼罗替尼、达希纳、DaXiNa

基本药物

非基药

医保类别

医保(乙)

医保备注

2023版，限胶囊剂并限：1.用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者及2岁以上的儿童患者；2.用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者以及慢性期2岁以上的儿童患者。

处方或非处方药

处方药

性状

本品为胶囊剂，内容物为白色至黄色粉末。

贮存条件

密封，25℃以下保存。

适应证

用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者。用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

药理作用

尼洛替尼是一种BCR-ABL激酶抑制剂。尼洛替尼可结合并稳定ABL蛋白激酶位点的非活性构象。在体外，尼洛替尼抑制BCR-ABL 激酶介导的鼠科白血病细胞系的增殖和来源于Ph+CML 患者的细胞系增殖。在33个检测的突变中，尼洛替尼能克服32个BCR-ABL 激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性，尼洛替尼选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼抑制以下这些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在体内，在鼠科BCR-ABL异种移植物模型中，尼洛替尼能减少肿瘤体积。在CML 鼠科模型中，尼洛替尼作为单药治疗可降低肿瘤负荷，并延长口服给药后的生存期。

不良反应

最常见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。这些不良反应多数是轻度到中度。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛和外周水肿的频率较低。本品的主要毒性是骨髓抑制，包括血小板减少症（27%）、中性粒细胞减少症（15%）和贫血（13%）。13%的患者因为不良反应而终止治疗。

肝损伤

⑴肝损伤： 尼罗替尼治疗引起血清转氨酶升高的情况常见，约70%患者会出现这种情况，但升高幅度达正常上限5倍以上的患者仅为4%至9%。这些指标异常通常是无症状的。若血清转氨酶含量明显升高（丙氨酸转氨酶或天冬氨酸氨基转移酶含量长期超过正常上限值5倍或胆红素含量超过正常上限值3倍），则建议调整剂量或暂时停药并小剂量重新开始治疗。高剂量尼罗替尼治疗可导致血清胆红素升高，多为间接（非结合）胆红素；且不会引起血清酶升高或其他症状，调整剂量或停药后即可恢复正常水平。多数接受尼罗替尼治疗后胆红素含量明显升高的患者患有潜在的吉尔伯特综合征。目前尚无病例报道罗尼替尼可引起临床症状明显的肝损伤，但即便如此，也只在有限的人群中采用罗尼替尼进行短期治疗。肝炎和黄疸等不良事件在产品说明书中也有提及。此外，大部分其他酪氨酸激酶受体抑制剂导致临床症状明显肝损伤的病例也极少见，一般在治疗开始1至8周后出现，表现为肝细胞受损型或混合型血清酶升高。免疫超敏和自身免疫症状很罕见。尼罗替尼引致的肝损伤可能非常严重，甚至引致急性肝功能衰竭。采用酪氨酸激酶受体抑制剂治疗时建议每月进行肝功能测试，监控患者情况。
⑵损伤机制： 尼罗替尼引起肝损伤的机制尚不明确。尼罗替尼大部分经肝脏细胞色素P450系统代谢，肝损伤也许是因为毒性中间物累积或与其他药物的药物交叉作用引起。

禁忌症

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

注意事项

⑴骨髓抑制：本品能引起3至4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。
⑵QT间期延长已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。
⑶本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。

药物相互作用

⑴可能增加本品血清浓度的药物：本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物。在健康受试者中，当与CYP 3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂)同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。
⑵可能减少本品血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘)可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。
⑶可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素(CYP2C9和CYP3A4的底物)治疗的患者中，应该增加对INR的监测。
⑷抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

用药交代

服用尼洛替尼期间，不要吃葡萄柚或含有葡萄柚成份的果汁，以及水果柚子、酸橙和柠檬。但柑橘、甜橙（脐橙）、橘子则是安全的，可以食用。

用法与用量

口服。本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。推荐剂量为一次400mg，一日2次，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。剂量调整：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量；如果2周后，QTcF在450～480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日1次400mg；如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。如果出现血液学毒性（加速期：ANC<0.5×109/L或血小板<10×109/L；慢性期：ANC<1.0×109/L或血小板<50×109/L），应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/L或血小板>20×109/L以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/L或血小板>50×109/L，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400mg。如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出现3～4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。

剂型与规格

胶囊剂

150mg

200mg

50mg

XL01XE乙0848

30%

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