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药理作用

⑴药效学:糖皮质激素与细胞浆中的特异性糖皮质激素受体结合后,方产生效应。糖皮质激素受体广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠道平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、胸腺的细胞内。存在于细胞浆的糖皮质激素受体在未与糖皮质激素结合前是未活化型的,未活化的受体与热休克蛋白90HSP90)、热休克蛋白70HSP70)和免疫结合素(IP)结合成复合物。糖皮质激素进入靶细胞,与其受体相结合后,HSP90等与受体结合的蛋白质解离,激素-受体复合物进入细胞核,受体活化。被激活的激素-受体复合物作为基因转录的激活因子,以二聚体的形式于DNA上的特异性的序列(称为“激素反应原件”)相结合,通过启动基因转录或阻抑基因转录,合成特异性蛋白质,如抗炎多肽脂皮素或抑制某些特异性蛋白质,如诱导型环氧酶-2COX-2)合成,并因此产生类固醇激素的生理和药理效应。①抗炎作用:糖皮质激素对病原微生物如细菌、病毒、真菌及其他因素引起的炎症反应均有抑制作用,既可减轻或防止急性炎症期的炎症渗出、水肿和炎症细胞浸润,也可减轻和防止炎症后期的纤维化、黏连及疤痕形成。糖皮质激素的抗炎作用涉及它对血管、炎症细胞和炎症介质的作用:直接收缩小血管,抑制血管扩张和液体渗出;抑制炎症细胞的聚集;抑制中性粒细胞和巨噬细胞释放能引起组织损伤的毒性氧自由基;抑制成纤维细胞的功能,并因此抑制胶原和氧基多糖的生成;抑制与炎症有关的细胞因子的生成,如抑制前列腺素类(PGs)、白三烯类(LTs)、白介素类(ILs)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)生成;抑制一氧化氮和黏附因子的生成等。②免疫抑制作用:糖皮质激素抑制巨噬细胞和其他抗原递呈细胞的功能,减弱它们对抗原的反应,抑制细胞介质的免疫反应和迟发性过敏反应,减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力,并抑制白介素的合成与释放,从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化,并抑制原发免疫反应的扩展。糖皮质激素还抑制免疫复合物过基底膜,并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。  ⑵药动学:除去氧皮质酮外,天然及人工合成的肾上腺皮质激素口服后迅速吸收。肾上腺皮质激素不溶于水,其磷酸钠盐及琥珀酸钠盐等水溶性制剂,可用于静脉注射作作为迅速吸收的肌内注射剂。混悬剂吸收缓慢。  氢化可的松在血浆中大部分与白蛋白结合,主要为皮质激素结合球蛋白(CBG,亲和力高,但容量有限),以及白蛋白(亲和力低,容量大)。人工合成的糖皮质激素与血浆蛋白结合远较氢化可的松为少,泼尼松龙仅为一半左右,其他的人工合成制剂结合率更低。氢化可的松血浆的t1/2约为90分钟(当人血药浓度在CBG的结合容量之内时,即25μg/ml)。人工合成的糖皮质激素血浆半衰期较长。激素在组织中的半衰期(生物作用半衰期)远较其血浆半衰期为长,人工合成的衍生物的组织半衰期较天然的氢化可的松为长。  人工合成的糖皮质激素与糖皮质激素受体结合的能力较天然氢化可的松为强,如曲安西龙强2倍,倍他米松强5倍,地塞米松强7倍。  人工合成的糖皮质激素生物活性较天然的糖皮质激素为强,主要的原因是它与血浆中的CBG结合较少,故游离的部分多,以及该类激素在血浆和组织半衰期较长,故作用较持久。

不良反应

糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应,不良反应多发生在应用药理剂量时,而且与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。常见不良反应有以下几类:⑴静脉迅速给予大剂量可能发生全身性的过敏反应,包括面部、鼻粘膜、眼睑肿胀、荨麻疹、气短、胸闷、喘鸣。  ⑵中、长程用药可引起以下副作用:①医源性肾上腺皮质功能亢进:可出现多种代谢异常,如满月脸、水牛背、肌肉萎缩、皮肤变薄和紫纹、体重增加、下肢浮肿、多毛、痤疮、高血压、高血糖、低血钾、易出血倾向、创口愈合不良、月经紊乱、肱骨和股骨头缺血性坏死、骨质疏松或骨折(包括脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折)等。②诱发和加重感染,以真菌、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹病毒感染为主。多发生在中程和长程疗法时,但亦可在短期用大剂量后出现。③胃肠道刺激(恶心、呕吐)胰腺炎、消化性溃疡或肠穿孔。④儿童生长受抑制。⑤诱发和加重青光眼、白内障,引起良性颅内压升高综合征。⑥患者可出现精神症状:欣快感、激动、不安、谵妄、定向力障碍,也可表现为情感变异,甚至出现精神病症状,自杀倾向不少见。精神症状尤易发生于患慢性消耗性疾病的人及以往有过精神不正常者。在用量达每日强的松40mg或更多,用药数日到二周即可出现。⑶下丘脑-垂体-肾上腺轴受到抑制,为激素治疗的重要并发症,其发生与制剂、剂量、疗程有关。每日用强的松20mg以上,历时3周以上,以及出现医源性肾上腺皮质功能亢进时,应考虑肾上腺功能已受到抑制。⑷糖皮质激素停药后综合征可有以下各种不同的情况:①下丘脑-垂体-肾上腺功能减退,可表现为乏力、软弱、食欲减退、恶心、呕吐、血压偏低、长程治疗后此轴心功能的恢复一般需要912个月,功能恢复的先后次序为:下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)分泌恢复并增多;❷ACTH分泌恢复并高于正常,此时肾上腺皮质激素的分泌仍偏低;糖皮质激素的基础分泌恢复正常、垂体ACTH的分泌由原来偏多而恢复正常;下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴对应激的反应恢复正常。②停药后原来疾病已被控制的症状重新出现。为了避免肾上腺皮质功能减退的发生及原来疾病症状的复燃,在长程激素治疗后应缓慢地逐渐减量,并由原来的一日服用数次改为每日上午服药一次,或隔日上午服药一次。③有时患者在停药后出现头晕、晕厥倾向、腹痛或背痛、低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、头疼、乏力、软弱,经仔细检查如能排出肾上腺皮质功能减退和原来疾病的复燃,则可考虑为糖皮质激素停药综合征。

注意事项

    ⑴妊娠期用药:糖皮质激素可通过胎盘。动物实验研究证明孕期给药可增加胚胎腭裂、胎盘功能不全、自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率。人类使用药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。尚未证明对人类有致畸的作用。妊娠时曾接受一定剂量的糖皮质激素者,所产婴儿需注意观察是否有肾上腺皮质功能减退的表现。对早产儿,为避免呼吸窘迫综合征,而在分娩前给母亲使用地塞米松,以诱导早产儿肺表面活性蛋白的形成,由于近短期应用,对幼儿的生长和发育未见不良影响。⑵哺乳期用药:生理剂量或低药理剂量(每天可的松25mg或强的松5mg,或更少)对婴儿一般无不良影响。但是,如乳母接受高药理剂量的糖皮质激素,则不应哺乳,由于糖皮质激素可由乳汁中排泄,对婴儿造成不良影响,如生长受到抑制、肾上腺皮质功能受抑制等。⑶小儿用药:小儿如长期使用肾上腺皮质激素,需十分慎重,因激素可抑制患儿的生长和发育,如需长期使用,应采用短效(如可的松)或中效制剂(如强的松),避免使用长效制剂(如地塞米松)。口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。儿童或少年患者长期使用糖皮质激素发生骨质疏松症、股骨头坏死、青光眼、白内障的危险性都增加,必须密切观察。儿童使用激素的剂量除了按年龄或体重而定外,更应当按疾病的严重程度和患儿对治疗反应而定。对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,其激素的用量应根据体表面积而定,如果按体重而定,则易发生过量,尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。⑷老年用药:老年患者用糖皮质激素易发生高血压。老年患者尤其是更年期后的女性应用糖皮质激素易发生骨质疏松。⑸糖皮质激素与感染:肾上腺皮质功能减退症患者易发生感染,且多严重,为重要的死亡原因,给予生理剂量的肾上腺皮质激素可提高病人对感染的抵抗力。非肾上腺皮质功能减退患者接受药理剂量糖皮质激素后易发生感染,这时由于患者原有的疾病往往已削弱了细胞免疫及(或)体液免疫功能,长疗程超生理剂量糖皮质激素使患者的炎症反应、细胞免疫、体液免疫功能减弱,侵入体内的病原菌不能得到控制。  在激素作用下,原来已被控制的感染可活动起来,最常见者为结核感染复发。接受糖皮质激素的病人在风湿感染后,因炎症反应轻微,临床症状不明显而易于漏诊。以上说明药理剂量的糖皮质激素对抗感染不利。但另一方面,在某些感染时应用激素可减轻组织的破坏、减少渗出、减轻感染中毒症状,但必须同时使用有效的抗生素或抗感染药物治疗、密切观察病情变化,在短期用药后,即应迅速减量、停药。

药物相互作用

⑴非甾体抗炎药可加强糖皮质激素的致溃疡作用;糖皮质激素与水杨酸盐合用,可使其消除加快而降低血浆水杨酸盐的浓度,二者合用易致消化性溃疡。 ⑵糖皮质激素可增强对乙酰氨基酚的肝毒性。  ⑶氨鲁米特能抑制肾上腺皮质功能,加速地塞米松的代谢,使其半衰期缩短2倍。  ⑷与两性霉素B或碳酸酐酶抑制药合用时,可加重低钾血症,应注意血钾和心脏功能变化,长期与碳酸酐酶抑制药合用,易发生低血钙和骨质疏松。  ⑸与蛋白质同化激素,可增加水肿的发生率,使痤疮加重。  ⑹与抗酸药合用,可减少强的松或地塞米松的吸收。  ⑺与抗胆碱能药(如阿托品)长期合用,可致眼压增高。  ⑻三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。  ⑼与降糖药如胰岛素合用时,因可使糖尿病患者血糖升高,应适当调整降糖药剂量。  ⑽甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加,故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时,应适当调整后者的剂量。  ⑾与肝药酶抑制药如西咪替丁、大环内酯类抗生素、环孢素、酮康唑、雌激素及含雌激素的避孕药合用,可加强糖皮质激素的治疗作用和不良反应。  ⑿与强心苷合用,可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。  ⒀与排钾利尿药合用,可致严重低血钾,并由于水钠潴留而减弱利尿药的排钠利尿效应。  ⒁苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等肝药酶诱导剂可增加糖皮质激素的代谢清除,降低其疗效。  ⒂与免疫抑制药合用,可增加感染的危险性,并可能诱发淋巴瘤或其他淋巴细胞增生性疾病。  ⒃糖皮质激素,尤其是强的松可增加异烟肼在肝脏代谢和排泄,降低异烟肼的血药浓度和疗效。  ⒄糖皮质激素可促进美西律在体内代谢,降低血液黏度。  ⒅与生长激素合用,可抑制生长激素的促生长作用。

序号 药品通用名 英文名称 其他名称 是否批准注册 妊娠期用药安全分级 医保类别 医保备注
给药方式 安全分级
1 可的松 Cortisone 醋酸可的松、考的松、皮质素 口服给药、肠道外给药 C;D 如在妊娠早期用药 医保(甲、乙) 2017版、眼膏剂,滴眼剂甲类,口服常释剂型为乙类
2 地塞米松 Dexamethasone 醋酸地塞米松、氟美松、氟甲泼尼松龙、氟甲强的松龙、地塞米松棕榈酸酯、地塞米松磷酸钠、康亿、多力生、傲迪适、OZURDEX 口服给药、肠道外给药 C;D 如在妊娠早期用药 医保(甲、乙) 2017版、口服常释剂型,注射剂,滴眼剂为甲类,软膏剂为乙类
3 氢化可的松 Hydrocortisone 醋酸氢化可的松、氢可的松、皮质醇、可的索、皮质酮、Cortisol、Colifoam、Cortifoam、Cortril、Hydrocortone 眼部给药、口服给药、耳部给药、肠道外给药、皮肤外用 C;D 如在妊娠早期用药 医保(甲) 2017版、限口服常释剂型,注射剂和软膏剂
4 泼尼松 Prednisone 醋酸泼尼松、强的松、去氢可的松、Rayos 口服给药 C;D 如在妊娠早期用药 医保(甲) 2017版、限口服常释剂型
5 氟轻松 Fluocinonide 醋酸氟氢松、醋酸氟轻松、氟氢松、氟西奈德、肤轻松 皮肤外用 C 医保(甲) 2017版、限软膏剂
6 丁酸氢化可的松 Hydrocortisone Butyrate 尤䓬尔 医保(乙) 2017版、限软膏剂
7 泼尼松龙 Prednisolone 醋酸泼尼松龙、强的松龙、氢化泼尼松、百力特 眼部给药、口服给药、肠道外给药 C;D 如在妊娠早期用药 医保(乙) 2017版、限口服常释剂型,注射剂和滴眼剂
8 甲泼尼龙 Methylpredinsolone 甲基强的松龙、甲基泼尼松龙、甲基去氢氢化可的松、甲基氢化泼尼松、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲强龙、美卓乐、米乐松、Advantan、Depo-Medrol、Medrol、Medrone 口服给药、肠道外给药 C 医保(乙) 2017版、限口服常释剂型和注射剂
9 倍他米松 Betamethasone 倍他米松磷酸钠、培地米松、培地美松、倍氟米松、倍他美松、联邦倍松、Betadexamethasone、Betnsol、Betnovate、Celestone、Flubenisolone 口服给药、肠道外给药、皮肤外用 C;D 如在妊娠早期用药 医保(乙) 2017版、限口服常释剂型,吸入剂和注射剂
10 卤米松 Halometasone 氯二氟美松、三卤米他松、卤美他松、适确锝、澳能、Sicorten 医保(乙) 2017版、限软膏剂
11 曲安西龙 Triamcinolone 去炎松、氟羟氢化泼尼松、氟羟强的松龙、Adcortyl、Albicort、Aristocort、Delphicort、Fluoxiprednisolone、Kenacort、Triamolone 吸入、鼻腔给药、皮肤外用;口服给药、肠道外给药 C;C;D 如在妊娠早期用药 医保(乙) 2017版、限口服常释剂型和注射剂
12 曲安奈德 Triamcinolone Acetonide 醋酸曲安奈德、曲安缩松、去炎舒松、确炎舒松A、去炎松A、康宁克通A、派克松、星瑞克、新亚富龙、意比舒、珍德、KENACORTA 医保(乙) 2017版、限注射剂、吸入剂和软膏剂
13 莫米松 Mometasone 糠酸莫米他松、糠酸莫米松、糠酸莫美松、艾洛松、内舒拿、莫美达松、摩弥齐、NASONEX、Altosone、Elocom、Ecural 2017版、限吸入剂和软膏剂 C 医保(乙) 2017版、限软膏剂和吸入剂
14 哈西奈德 Halcinonide 氯氟舒松、哈西缩松、肤乐 医保(乙) 2017版、限外用液体剂和软膏剂
15 氟米龙 Fluorometholone 氟甲松龙、艾氟龙、迪立消、拂炎、氟美童、FML、Flucon、Flarex 眼部给药 C 医保(乙) 2017版、限滴眼剂
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